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Composición:
Cada pulverización contiene: Fenoterol Bromhidrato 0.05 mg; Cromoglicato Disódico 1.00 mg.
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Acción Terapéutica:
Antiasmático (beta-2-adrenérgico y antiinflamatorio de la vía aérea).
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Indicaciones:
Para el tratamiento y la profilaxis de los síntomas agudos de obstrucción en asma bronquial y otros cuadros con constricción reversible de las vías respiratorias con o sin enfisema pulmonar.
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Propiedades:
Mecanismo de acción: el aerosol dosificador Duotec contiene 2 sustancias activas, las que se complementan en la terapia etiológica y sintomática del asma bronquial. El componente broncodilatador es proporcionado por el beta-2-adrenérgico específico a dosis terapéutica fenoterol, que estimula el receptor beta-2-adrenérgico de la fibra muscular lisa bronquial y por tanto el sistema de la adenilciclasa, favoreciendo la transformación del ATP en AMPc intracelular, lo que disminuye la corriente de calcio a través de la membrana celular, logrando la relajación de la fibra muscular lisa bronquial. Por un mecanismo similar de disminución de la permeabilidad de los iones de calcio, el fenoterol inhibe secundariamente la liberación de mediadores broncoconstrictores presentes en las células cebadas, lo que le confiere una propiedad antialérgica en la vía aérea. El fenoterol actúa además elevando la frecuencia de los movimientos ciliares en el epitelio respiratorio y mejorando el transporte de secreciones bronquiales, favoreciendo, por lo tanto, la limpieza mucociliar fisiológica de las vías aéreas respiratorias. A mayores concentraciones plasmáticas logradas por administración oral y principalmente vía parenteral se logra inhibir la motilidad uterina y a mayores dosis se obtienen efectos metabólicos tales como lipólisis, glucogenólisis, hiperglicemia e hipopotasemia consecuencia esta última, del aumento en la absorción de potasio principalmente por el músculo esquelético. A nivel cardíaco los efectos betaadrenérgicos como aumento de la frecuencia y contractibilidad cardíaca se deben a los efectos vasculares del fenoterol por estimulación de los receptores beta-2 a dosis terapéuticas y por estimulación de los beta-1 con dosis supraterapéuticas. El temblor es un efecto observado con mayor frecuencia en los betaagonistas. A diferencia de los efectos sobre la musculatura lisa, los efectos sistémicos de los betaagonistas pueden desarrollar tolerancia. En diversos estudios clínicos realizados el fenoterol demostró una alta eficacia en broncoespasmo previniendo la broncoconstricción tras exposición a variados estímulos tales como esfuerzo, aire frío y la respuesta precoz tras exposición a alergenos. El cromoglicato disódico es un excelente antiinflamatorio de las vías aéreas. Es un profiláctico estricto de las crisis de asma, ya que es un clásico inhibidor de la liberación de los mediadores broncoespásticos del mastocito. Aunque no se conoce completamente su mecanismo de acción, la hipótesis más aceptada es que el cromoglicato disódico previene la entrada de calcio en las células cebadas por efectos sobre el mecanismo bloqueador de calcio, evitando así su degranulación. Además estabilizaría las células cebadas activadas por mecanismos distintos al anticuerpo IgE de enlace cruzado. Se ha demostrado en estudios in vitro y en experimentos con animales, que el cromoglicato disódico previene la degranulación de las células cebadas tras exposición a un antígeno inhibiendo de esta forma la liberación de mediadores preformados como histamina, quininas, factor quimiotáctico de los eosinófilos, factor quimiotáctico de los neutrófilos como también la liberación de prostaglandinas y leucotrienos. La histamina contribuye a una reacción alérgica inmediata en tanto que las prostaglandinas y los leucotrienos son los factores encargados de la respuesta alérgica tardía. Los mediadores quimiotácticos como el ECF, NCF y LTB4 provocan una entrada celular y una inflamación en curso. El cromoglicato ha demostrado reducir la hipe-reactividad bronquial después de tratamientos prolongados disminuyendo además los síntomas asmáticos. Protege contra la respuesta precoz a antígenos, aire frío, esfuerzo, SO2 y diisocianato de tolueno. Farmacocinética: en la inhalación de una dosis de aerosol en el ser humano, un 10% de la sustancia se deposita en los bronquios y un 90% se ingiere dependiendo de la técnica de inhalación, como indican estudios realizados con sustancias marcadas radiactivamente. Bromhidrato de fenoterol: el 60% de la sustancia activa ingerida se absorbe y metaboliza rápidamente primero a ésteres del ácido sulfúrico como efecto de primer paso, por lo que los niveles medibles en plasma son muy bajos. Estos niveles plasmáticos no se correlacionan con la curva tiempo-efecto farmacodinámica post-inhalación. Según un modelo tricompartimental la semivida en plasma luego de infusión I.V. es de 0.4 minutos fase alfa, 14 minutos fase beta y aproximadamente 180 minutos fase gamma terminal y su afinidad con las proteínas plasmáticas es de 40-55%. El fenoterol y sus conjugados son eliminados rápidamente vía renal (clearance 267 ml/min.). El fenoterol traspasa la barrera placentaria y se sugiere que al utilizarse en forma crónica se alcanzaría un equilibrio entre las concentraciones plasmáticas materna y fetal. Cromoglicato disódico: la absorción de la sustancia a partir del tracto gastrointestinal es mínima. Al inhalar, el 8% de la sustancia activa llega a las vías respiratorias donde se absorbe casi por completo alcanzándose los niveles máximos en plasma a los 15-20 minutos con una semivida de 60-90 minutos. La fijación a proteínas plasmáticas es de 63-76% y el volumen de distribución es de 0.13 l/kg. Administrado vía I.V. lenta tiene un semivida de 13.5 minutos eliminándose casi por completo en una hora vía biliar y renal. Dada su baja solubilidad en lípidos no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los resultados de las mediciones de la excreción renal no muestran indicios de una interacción farmacocinética entre el cromoglicato disódico y el fenoterol. Toxicología: los componentes de Duotec bromhidrato de fenoterol y cromoglicato disódico han sido sometidos a múltiples estudios de toxicidad que demuestran su perfil de seguridad. Estudios adicionales con la combinación de ambas sustancias en proporción de 1 parte de bromhidrato de fenoterol y 20 partes de cromoglicato disódico han demostrado que administrando dosis únicas vía I.V. en ratones y ratas los síntomas más importantes fueron reducción de la actividad motora, respiración espasmódica y ocasionalmente convulsiones. Los valores DL50 fueron de 664 mg/kg en ratones y de 1.150 mg/kg en ratas sobrepasando los valores de DL50 para fenoterol por un factor de 10 ó 17 respectivamente. La inhalación de dosis de 41.4 mg/kg (equivalente a aprox. 2 mg/kg de fenoterol y 40 mg/kg cromoglicato) no causó mortalidad identificándose al examen histopatológico necrosis focal del miocardio con infiltración celular reactiva circundante, lesión típica producida por betaadrenérgicos. En un estudio de establecimiento de dosis de 5 semanas y un estudio principal de 13 semanas de duración realizados en perros (especie con especial sensibilidad a los betaadrenérgicos) empleando un aerosol con ambos compuestos en proporción 1: 20 con aplicaciones diarias de 4, 16 ó 64 inhalaciones del aerosol dosificador (equivalente a 0.2;0.8 ó 3.2 mg de bromhidrato de fenoterol y a 4, 16 ó 64 mg/kg de cromoglicato disódico por día) se detectó en el ECG un aumento dosis-relacionado de la frecuencia cardíaca y en algunos perros una alteración temporal en la polaridad de las ondas T. No se detectaron lesiones degenerativas con las dosis ensayadas. No existieron alteraciones en los análisis clínicoquímicos o en los parámetros hematológicos y en la necropsia no se detectaron hallazgos mayores o microscópicos, específicamente no se observaron lesiones miocárdicas degenerativas con las dosis ensayadas.
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Posología:
Tratamiento de profilaxis y mantención: Adultos y niños mayores de 6 años: inhalar 2 pulverizaciones del aerosol 4 veces al día. En caso de disnea aguda se prefiere la monoterapia con beta-agonistas. De usarse Duotec pueden inhalarse 1-2 pulverizaciones adicionales, las cuales pueden repetirse al cabo de 5 minutos, si no se obtiene la respuesta esperada. No administrar otras inhalaciones antes de 2 horas como mínimo. Niños de 4-6 años: en este grupo de edad se dispone de poca experiencia y pueden administrarse bajo supervisión médica las mismas dosis indicadas para los niños mayores. Profilaxis antes del esfuerzo físico o previo al contacto con alergenos: inhalar 2 pulverizaciones del aerosol. Como debe tenerse presente con todos los broncodilatadores, si la terapia indicada no produce una mejoría significativa, o si la condición del paciente empeora, el paciente deberá visitar al médico para determinar un nuevo plan de tratamiento. En el caso de disnea rápidamente progresiva deberá buscarse ayuda médica inmediata. Puede ser peligroso exceder por cuenta del paciente las dosis recomendadas. Administración: el aparato aerosol dosificador se encuentra bajo presión por lo que no debe ser forzado ni expuesto a temperaturas mayores de 50 ºC. Su correcto manejo es decisivo para el éxito terapéutico. Antes de la primera aplicación accionar 2 veces el aparato aerosol dosificador, después de haberlo agitado un poco. En cada aplicación hay que tener en cuenta lo siguiente: retirar la tapa protectora, agitar enérgicamente el aerosol dosificador; realizar una espiración prolongada; tomar el aerosol dosificador con la cámara de inhalación incorporada entre los dedos pulgar e índice (la base del recipiente debe dirigirse hacia arriba); inspirar lo más profundamente posible presionando al mismo tiempo la base del recipiente, contener la respiración unos segundos, retirar la boquilla y espirar. Volver a colocar la tapa protectora en la boquilla del aerosol; periódicamente lavar con agua tibia la cámara de inhalación, para remover el polvo blanco residual que queda adherido a sus paredes.
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Efectos Colaterales:
Diversos estudios han arrojado que en un 5% de los pacientes que emplean Duotec durante más de 4 semanas se han comunicado efectos secundarios, por regla general de carácter pasajero y leve, dentro de los cuales se incluyen las manifestaciones clásicas de los betaagonistas (temblor, palpitaciones, taquicardia, cefalea, mareos) como también tos, irritación de la garganta y malestar gastrointestinal. Muy rara vez se ha observado broncoconstricción paradójica y en casos excepcionales se ha informado de exantemas cutáneos y reacciones alérgicas leves. Aunque no se ha informado con Duotec, se han comunicado casos de reacción de hipersensibilidad al cromoglicato disódico solo. Además de las reacciones alérgicas agudas, se ha observado sintomatología subaguda incluyendo polimiositis, dermatitis así como infiltrados pulmonares con eosinofilia. Estas reacciones fueron reversibles al suspender el tratamiento.
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Contraindicaciones:
Cardiomiopatía obstructiva hipertrófica, taquiarritmias, hipersensibilidad al bromhidrato de fenoterol, cromoglicato disódico o sustancias inactivas del aerosol dosificador, lecitina de soya o productos relacionados como harina de soya, maní.
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Precauciones:
Los broncodilatadores simpaticomiméticos sólo pueden ser usados junto con Duotec bajo estricta vigilancia médica. En los siguientes cuadros previos al uso de Doutec es necesario evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios, especialmente al utilizar dosis mayores a las recomendadas: diabetes mellitus; infarto al miocardio reciente, alteraciones cardíacas o vasculares orgánicas severas; hipotiroidismo y feocromocitoma. En caso de agravarse en forma rápida la disnea se debe consultar inmediatamente al médico. Si la obstrución bronquial se agrava, no debe aumentarse la dosis más allá de las recomendadas durante largos períodos de tiempo, lo cual puede ser peligroso. El uso progresivamente mayor debe hacer revisar el plan terapéutico del paciente y en particular adecuar las dosis antiinflamatorias para prevenir el empeoramiento del control de la enfermedad. En caso de uso prolongado: es preferible su uso P.R.N. (según demanda de acuerdo a los síntomas) en lugar de su uso regular. En caso de uso regular: los pacientes deben ser reevaluados y considerar la adición de un tratamiento antiinflamatorio (cromoglicato disódico o corticoides inhalados), para controlar la inflamación de las vías aéreas y prevenir daños a largo plazo. El tratamiento con un beta-2-agonista puede tener como consecuencia una hipopotasemia. Se recomienda especial prudencia en el asma grave, ya que este efecto puede ser potenciado por la adición al tratamiento de derivados de las xantinas, corticoesteroides y diuréticos. Por otra parte, es posible que la hipoxia agrave los efectos de la hipopotasemia sobre el ritmo cardíaco. En tales situaciones se recomienda una monitorización de los niveles de potasio en el suero sanguíneo. Embarazo y lactancia: dado que no se ha establecido el grado de seguridad al utilizar Duotec durante el embarazo, es aconsejable tomar las precauciones usuales respecto del uso de fármacos durante el primer trimestre del embarazo. Se debe considerar el efecto inhibitorio de Duotec sobre las contracciones uterinas. No se ha establecido seguridad durante la lactancia.
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Interacciones Medicamentosas:
Los beta-adrenérgicos, anticolinérgicos, derivados de la xantina y corticoesteroides pueden potenciar el efecto de Duotec. Es posible que la administración simultánea de otros beta-miméticos, anticolinérgicos de absorción sistémica y derivados de la xantina aumenten los efectos secundarios. Durante la administración simultánea de bloqueadores beta puede presentarse una grave broncoconstricción cuyo tratamiento debe incluir anticolinérgicos como bromuro de ipratropio u oxitropio.
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Sobredosificación:
Pueden presentarse rubor facial, temblor distal, náuseas, taquicardia, palpitaciones, mareos, cefaleas, hipertensión arterial sistólica, hipotensión arterial diastólica, opresión precordial, todos efectos de la sobreestimulación adrenérgica como consecuencia de la administración de dosis sustancialmente superiores a las dosis recomendadas, equivalentes a 50 inhalaciones de Duotec. Después de una sobredosificación puede presentarse agitación y eventualmente extrasístoles. Se recomienda como tratamiento la administración de sedantes, tranquilizantes y en casos graves de sobredosificación medidas de tratamiento intensivo (monitorización cardíaca). Como antídoto específico se recomiendan betabloqueadores cardioselectivos (beta-1-bloqueadores), sin embargo en los pacientes graves hay que contar con una posible potenciación de la obstrucción bronquial y por tanto se deben establecer cuidadosamente las dosis utilizando bloqueadores selectivos B-1 y debe ponderarse el riesgo de una broncoconstricción grave y el beneficio esperado.
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Presentaciones:
Aerosol dosificador de 10 ml con 200 pulverizaciones y con cámara de inhalación.
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