BERODUAL FORTE

BOEHRINGER INGELHEIM

Fenoterol
Ipratropio

Aparato Respiratorio : Broncodilatadores Antiasmáticos

Composición: Cada puff de Berodual Forte aerosol dosificador contiene: Bromhidrato de Fenoterol 0.1 mg; Bromuro de Ipratropio 0.04 mg.
Acción Terapéutica: Antiasmático (beta-2-adrenérgico + anticolinérgico).
Indicaciones: Está indicado en la prevención y tratamiento de la obstrucción bronquial reversible, como asma bronquial y bronquitis crónica con o sin enfisema. En los pacientes asmáticos se debe considerar la terapia concomitante con antiinflamatorios y también en pacientes con EBOC que responden a esteroides.
Propiedades: Mecanismo de Acción: Berodual Forte contiene 2 sustancias con actividad broncodilatadora: el bromhidrato de fenoterol y el bromuro de ipratropio. El bromuro de ipratropio es un compuesto de amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas que en estudios preclínicos inhibe los reflejos mediados por el vago, antagonizando la acción de la acetilcolina, inhibiendo el incremento intracelular del GMPc causado por la interacción de la acetilcolina con el receptor muscarínico ubicado en la musculatura lisa bronquial. La broncodilatación que se obtiene con la administración de bromuro de ipratropio es un efecto local y no sistémico. En estudios controlados de pacientes con EPOC se logran significativos incrementos de la función pulmonar (aumentos del VEF1 y del PEF > al 15%) al cabo de 15 minutos, alcanzando un efecto máximo al cabo de 1-2 horas y persistiendo la broncodilatación hasta por 6 horas en la mayoría de los pacientes. En estudios controlados durante 90 días de pacientes asmáticos se logran mejorías de la función pulmonar en el 40% de los pacientes (incremento del FEV1 > 15%). Las evidencias preclínicas y clínicas demuestran que no hay efecto deletéreo del uso del bromuro de ipratropio en la secreción mucosa de la vía aérea, clearance mucociliar o en el intercambio gaseoso. El bromhidrato de fenoterol es un agente simpaticomimético de acción directa sobre los receptores beta-2-adrenérgicos. Su administración en altas dosis estimula también los receptores beta-1. La activación de los receptores beta-2 provoca la activación de la enzima adenilciclasa mediante la estimulación de la proteína Gs. El incremento resultante de AMPc activa a la proteinkinasa A, la que fosforila a determinadas proteínas ubicadas en las fibras musculares lisas. Todo esto conduce a la fosforilación de las cadenas livianas de la miosina, inhibición de la hidrólisis del fosfoinositida y la apertura de los canales de calcio activados por potasio. De esta forma el fenoterol relaja la musculatura lisa bronquial y vascular, protegiendo contra los estímulos broncoconstrictores tales como histamina, metacolina, aire frío y la respuesta precoz de alergenos. Luego de una administración de fenoterol se inhibe la liberación de mediadores proinflamatorios y broncoconstrictivos de los mastocitos. Además se ha demostrado un incremento del clearance mucociliar luego de la administración de dosis altas de fenoterol. Altas concentraciones plasmáticas de fenoterol son capaces de inhibir la motilidad uterina las cuales se logran con el uso de fenoterol oral o I.V. También en altas dosis se han observado efectos sobre el metabolismo: lipólisis, glicogenolisis, hiperglicemia e hipokalemia (que es causada por un incremento de la reabsorción de potasio por el músculo esquelético). Los efectos beta-adrenérgicos sobre la frecuencia cardíaca y su contractibilidad son causados por la estimulación de receptores beta-2 ubicados en el corazón, y en dosis altas por la estimulación de receptores beta-1 cardíacos. El tremor es el efecto sistémico más frecuentemente observado con el uso de los beta-agonistas y a diferencia de lo que ocurre con la fibra muscular lisa, están sujetos al desarrollo de tolerancia. En estudios clínicos el fenoterol ha demostrado ser altamente eficaz en el control del broncoespasmo. Previene la broncoconstricción generada por varios estímulos tales como ejercicio, aire frío y la respuesta precoz a alergenos. El uso de estos 2 ingredientes activos dilata los bronquios por 2 mecanismos farmacológicos distintos. De manera que cada sustancia complementa la acción de la otra y ambas permiten un amplio uso terapéutico en el campo de las alteraciones broncopulmonares asociadas a obstrucción del tracto respiratorio. Este efecto complementario es tal que permite disminuir la proporción de beta-adrenérgico requerido para obtener el efecto broncodilatador deseado, con un mínimo de reacciones adversas. En pacientes con asma y con EPOC, Berodual Forte ha demostrado ser tan eficaz como la administración del doble de la dosis de fenoterol solo pero fue mejor tolerado en estudios de dosis respuesta acumulativa. En estudios con número adecuado de pacientes con asma y con EPOC, se ha demostrado una mayor eficacia de Berodual Forte comparado con sus componentes por separado. Berodual Forte es rápidamente efectivo en la broncoconstricción aguda y por lo tanto es adecuado para el tratamiento de ataques de asma agudo. Farmacocinética: luego de la administración vía inhalatoria sólo el 16% de la dosis se deposita en el tracto respiratorio. La porción remanente es deglutida. El fenoterol es rápidamente absorbido desde el tracto respiratorio y alcanza concentraciones plasmáticas máximas sólo a minutos de la inhalación. La porción deglutida es metabolizada principalmente a sulfatos conjugados y su biodisponibilidad es baja (aprox. 1.5%). Alrededor del 40-55% de la droga se une a proteínas. El fenoterol no metabolizado puede atravesar lentamente la placenta y también entrar a la leche materna. La absorción del ipratropio deglutido es muy baja y su biodisponibilidad también es baja (aprox. 2%). Luego de una administración I.V. existe una rápida declinación plasmática bifásica en la que la vida media terminal de eliminación es de 1.6 horas. Cerca del 40% es eliminado por la orina y el 60% por metabolismo hepático. Los metabolitos eliminados en la orina se unen muy débilmente a los receptores muscarínicos. La droga circulante se une en menos del 20% a las proteínas plasmáticas. El ion ipratropio no cruza la barrera hematoencefálica ni placentaria.Toxicología: en estudios de toxicidad aguda con Berodual Forte en un rango de 1: 2.5 (ipratropio : fenoterol) en ratones y ratas, usando las vías oral, I.V. e inhalatoria los valores de LD50 revelaron bajos índices de toxicidad. Estos estuvieron determinados más por el componente ipratropio que por el fenoterol, sin evidencias de potenciación. La administración I.V. de Berodual Forte a perros, vía inhalatoria a ratas y a perros durante 4 semanas, en concentraciones varios cientos de veces superiores a las dosis recomendadas en humanos, sólo mostró efectos tóxicos menores. Sólo 1 perro tratado con las más altas dosis vía I.V. ( 84 mcg/kg/día) mostró un daño miocárdico ventricular izquierdo. Otro estudio de 13 semanas en ratas y en perros no mostró ningún cambio toxicológico distinto de los esperados proporcionalmente para cada droga por separado. Los efectos sistémicos relacionados con cada sustancia están bien documentados para el fenoterol y para el ipratropio, sin evidencias de potenciación. La administración de Berodual Forte a ratas y conejos no demostró efectos teratogénicos. Tampoco se ha demostrado teratogénesis con la administración de ipratropio solo, ni con la administración de dosis extremadamente altas ( tóxicas) de fenoterol. Estudios in vitro e in vivo revelaron que ni el fenoterol ni el ipratropio poseen potencial mutagénico. Estudios de carcinogénesis luego de 2 años de inhalación de fenoterol en dosis de hasta 2 mg/kg/día en ratas y administraciones orales de ipratropio a ratones y ratas de hasta 6 mg/kg/día no revelaron ningún cambio patológico. La administración oral de dosis extremadamente altas de fenoterol (25 mg/kg/día), mostró la aparición de leiomioma uterino en ratones y de leiomioma mesovárico en ratas; lo que puede ser explicado por el efecto farmacológico de los beta-2-adrenérgicos sobre la musculatura uterina. Estudios epidemiológicos en humanos revelan que no existe ninguna indicación del desarrollo de tumores en pacientes sometidos a condiciones terapéuticas.
Posología: Las dosis deben adaptarse a los requerimientos individuales de cada paciente. A menos que se prescriba lo contrario, se recomiendan las siguientes dosis, para adultos y escolares: Tratamiento de la crisis: en general 1-2 pulverizaciones de Berodual Forte son suficientes para el alivio inmediato de los síntomas. En casos más graves, en que no ha mejorado la disnea al cabo de 5 minutos, se pueden administrar 1-2 pulverizaciones más. Si después de 2 pulverizaciones no se consiguió el alivio de los síntomas, los pacientes deben consultar al médico o dirigirse al hospital más cercano, sin pérdida de tiempo. Tratamiento intermitente y permanente: para cada administración 1-2 pulverizaciones, hasta 8 pulverizaciones diarias como máximo en adultos. En general son suficientes 1-2 pulverizaciones 3 veces al día. Las dosis pueden aumentarse o reducirse según la respuesta individual.
Efectos Colaterales: Un ligero temblor distal de extremidades (tremor), inquietud y sequedad de boca son los efectos colaterales más frecuentes. En forma menos frecuente aparecen mareos, cefalea, taquicardia y palpitaciones, especialmente en pacientes susceptibles. Ocasionalmente pueden presentarse reacciones locales como sequedad bucal o irritación de la mucosa faríngea y tos. Como ocurre con otros broncodilatadores en aerosol, en algunas ocasiones se ha observado tos y en casos excepcionales broncoconstricción paradójica. Tal como ocurre con otros beta-agonistas pueden presentarse náuseas, vómitos, sudoración, debilidad, mialgia y calambres musculares. En raros casos se ha reportado hipotensión diastólica, hipertensión sistólica, arritmias particularmente después de dosis altas. Se han reportado algunos casos de trastornos psicológicos con productos que contienen beta-agonistas. En raros casos se han observado reacciones alérgicas tales como rash, angioedema de lengua, labios y cara, urticaria. Si por manejo inadecuado la sustancia penetra en los ojos, pueden observarse trastornos reversibles de la acomodación visual.
Contraindicaciones: Cardiomiopatía obstructiva hipertrófica, taquiarritmia, hipersensibilidad conocida frente a sustancias afines a la atropina o al bromhidrato de fenoterol.
Precauciones: Pacientes con crisis respiratorias agudas que no respondan a dosis recomendadas de Berodual Forte deberán consultar inmediatamente al médico u hospital más cercano. En las siguientes condiciones debe hacerse un minucioso análisis del balance riesgo/ beneficio del uso de Berodual Forte, especialmente si se requiere del uso de dosis altas en el paciente diabético no bien controlado puede presentarse una descompensación de su glicemia. Pacientes con infarto cardíaco reciente, trastornos cardiovasculares graves, pacientes con hipertiroidismo, pacientes con feocromocitoma. Por su componente beta-adrenérgico puede producirse una reducción transitoria del potasio sérico que suele no tener traducción clínica; pero puede ser potencialmente serio. En caso de uso prolongado: en pacientes con asma bronquial o con EPOC leve se recomienda un uso según demanda (p.r.n.) en lugar de un uso regular. En tales pacientes la adición o el incremento de terapia con corticoesteroides para controlar la inflamación de la vía aérea debe ser considerada para prevenir el deterioro de la enfermedad. La necesidad de incrementar la dosis de Berodual Forte u otro beta-agonista sugiere una disminución en el control de la enfermedad. Si la condición se deteriora es inapropiado y riesgoso el simplemente incrementar las dosis de beta-agonista más allá de las dosis recomendadas. En esta situación el paciente debe ser reevaluado y adecuar la dosis de corticoesteroide, para evitar el deterioro de la enfermedad. Existen reportes aislados de complicaciones oculares (midriasis, aumento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo estrecho y dolor ocular) al rociar ipratropio solo o combinado con algún beta-2-agonista directamente a los ojos. Los pacientes deben ser instruidos respecto de la correcta aplicación de Berodual Forte. Dolor ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloridas, asociados a enrojecimiento de la conjuntiva y córnea consecuencia de congestión, son signos de glaucoma de ángulo estrecho. De presentarse alguna combinación de estos síntomas, se debe iniciar el tratamiento con gotas mióticas y se debe consultar al especialista en forma inmediata. Berodual Forte debe ser usado con precaución en pacientes con predisposición a glaucoma de ángulo estrecho, o con hipertrofia prostática o con obstrucción del cuello vesical. Pacientes con fibrosis quística pueden estar más predispuestos a alteraciones de la motilidad gastrointestinal. Embarazo y lactancia: estudios preclínicos combinados con la experiencia en humanos disponibles no han mostrado evidencias de problemas durante el embarazo con el uso de fenoterol o del ipratropio durante este período. Sin embargo las precauciones habituales para el uso de medicamentos durante el embarazo deben aplicarse, especialmente durante el primer trimestre. El efecto tocolítico de Berodual debe considerarse en el tercer trimestre. Estudios preclínicos demostraron que el fenoterol se excreta a la leche materna, se desconoce si el bromuro de ipratropio es excretado también. Si bien las bases cuaternarias pueden pasar a la leche, es muy poco probable que cantidades importantes lleguen al lactante, especialmente al ser administrado vía aerosol. En todo caso, dada la escasa absorción intestinal del ipratropio no es de esperar un efecto broncodilatador en el lactante.
Interacciones Medicamentosas: Los corticoesteroides, derivados de las xantinas, anticolinérgicos, y otros beta-adrenérgicos pueden potenciar su efecto broncodilatador y la aparición de efectos secundarios indeseados. La administración simultánea de beta-bloqueadores, no cardioselectivos, puede producir una reducción potencialmente grave de su efecto. Los beta-agonistas inducen hipokalemia que puede ser incrementada por el uso concomitante de xantinas, esteroides y diuréticos, situación que se debe considerar especialmente en pacientes severamente obstruidos. La hipokalemia incrementa la susceptibilidad a las arritmias en pacientes que reciben digoxina. Adicionalmente la hipoxia puede agravar los efectos de la hipokalemia en el ritmo cardíaco por lo que se recomienda el monitoreo del potasio sérico. Los beta-adrenérgicos deben ser administrados con precaución en los pacientes que han sido tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricíclicos, ya que se incrementa la acción de los beta-adrenérgicos. La inhalación de anestésicos halogenados tales como halotano, tricloroetileno y enflurano puede incrementar los efectos cardiovasculares de los beta-agonistas.
Sobredosificación: Generalmente se manifiestan los efectos provocados por el fenoterol: se manifiesta por enrojecimiento facial, temblor distal, náuseas, taquicardia, palpitaciones, cefalea, mareos, hipertensión sistólica, hipotensión diastólica, sensación de opresión precordial, excitación y eventualmente extrasístoles. El tratamiento consiste en administrar sedantes, tranquilizantes y en casos graves medidas de tratamiento intensivo. Como antídoto específico se recomiendan beta-bloqueadores, idealmente bloqueadores beta-1 y cabe destacar que el uso de ellos puede acentuar la obstrucción bronquial.
Presentaciones: Aerosol dosificador de 10 ml con 200 pulverizaciones con cámara de inhalación.