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Composición:
Grageas: cada gragea contiene: Dipiridamol 75 mg. Inyectable: cada ampolla de 2 ml contiene: Dipiridamol 10 mg.
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Acción Terapéutica:
Antiagregante plaquetario. Vasodilatador coronario.
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Indicaciones:
Como coadyuvante de anticoagulantes orales en la profilaxis del tromboembolismo asociado a prótesis de válvulas cardíacas.
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Propiedades:
Mecanismo de Acción: el dipiridamol inhibe la absorción de adenosina al interior de los eritrocitos, plaquetas y células endoteliales tanto in vitro como in vivo; la inhibición alcanza al 80% en su máximo y es dosis dependiente a concentraciones terapéuticas (=0.5 - 2 mcg/ml). Por lo tanto existe una mayor concentración de adenosina local disponible para actuar sobre el receptor A2, estimulando la adenilciclasa plaquetaria aumentando con esto los niveles de AMPc. Con esto se logra la inhibición de la agregación plaquetaria frente a estímulos como PAF, colágeno y ADP. La reducción de la agregación plaquetaria reduce el consumo de plaquetas hasta niveles cercanos a los normales. Además la adenosina posee un efecto vasodilatador siendo éste uno de los mecanismos por los que el dipiridamol produce vasodilatación. El dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa en varios tejidos. Mientras que la inhibición del AMPc-FDE es débil, los niveles terapéuticos inhiben el GMPc-PDE aumentando con esto la elevación observada de GMPc producida por EDRF (Factor de relajación endotelial). El dipiridamol además estimula la biosíntesis y liberación de prostaciclinas desde el endotelio. El dipiridamol reduce la trombogenicidad de las estructuras subendoteliales por aumento de la concentración del mediador protectivo 13-HODE (ácido 13-hidroxioctadecadienico). Farmacocinética: tras la administración I.V. se produce linealidad de dosis para todas las dosis utilizadas. La cinética de distribución se produce en 3 fases con las respectivas vidas medias a =3 minutos reflejando, probablemente, la distribución de la droga desde el compartimiento central al periférico, ß=40 minutos que refleja la eliminación de la mayoría de la droga administrada y siendo responsable del 70% del AUC y una fase terminal prolongada, g =15 horas. Esta fracción representa el 30% del área bajo la curva y probablemente refleja la redifusión de una pequeña proporción de droga administrada desde tejidos remotos. Puede también reflejar algún grado de circulación enterohepática. El volumen de distribución del compartimiento central es de alrededor de 5 litros (similar al volumen plasmático). En estado de equilibrio, el volumen de distribución es de 100 l, reflejando la distribución a varios compartimientos. El clearance es de 200 ml/min. y el tiempo de tránsito medio de alrededor de 6.4 horas. Al final de una infusión de 4 minutos con 0.5 mg/kg, la concentración plasmática promedio fue de 6.30 ± 0.32 mcg/ml en tanto que a la hora la concentración plasmática media fue de 1.13 ± 0.36. Tras la administración oral de las grageas y de un período de disociación de la gragea de 10-15 min, se observa una rápida absorción. Los niveles plasmáticos pico que se alcanzan a la hora y la concentración en estado de equilibrio es de 1-2 mcg/ml, que se alcanzan al cabo de dos días. La biodisponibilidad relativa de las grageas es de 90-100 %, pero la absoluta es de 40-70%, debido a que aproximadamente 1/3 de la droga se metaboliza en el hígado ( por mecanismo de first pass). Dipiridamol se distribuye de preferencia al hígado, pulmones, riñones, bazo y corazón. La droga no atraviesa en forma significativa la barrera hematoencefálica. El paso a través de la barrera placentaria es muy bajo. En una mujer se detectó 1/17 de la concentración plasmática en la leche. La unión a proteínas plasmáticas es de alrededor de 97-99%, principalmente unida a glicoproteína a 1 y a albúmina. Persantin es metabolizado en el hígado principalmente por glucuronización y se elimina en un 95% por vía biliar. La eliminación de la droga original es despreciable (< 0,5%). La excreción urinaria del metabolito es baja (< 8%). En ancianos las concentraciones plasmáticas (determinadas como AUC) son 50% superiores a las observadas en pacientes menores a 55 años. Esto sería dado por una disminución en el clearance, manteniéndose la absorción intacta. En pacientes con insuficiencia hepática no se observan variaciones de las concentraciones plasmáticas del dipiridamol. Se observa aumento de los glucurónidos farmacodinámicamente inactivos. Se sugiere no restringir el uso de dipiridamol mientras no se observe evidencia clínica de insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia renal, no se esperan cambios en la farmacocinética del producto debido a la baja eliminación de la droga por esta vía. En el estudio ESPS2 pacientes con clearance de creatinina entre 15 ml/min y >100 ml/min no se observaron cambios en la farmacocinética del dipiridamol o de su metabolito, cuando los datos fueron corregidos por diferencia de edad. Toxicología: dipiridamol tiene muy baja toxicidad oral aguda: La DL50 tras la administración oral fue de algunos gramos por kg en roedores y de 300-400 mg/kg en perros. El notorio aumento de la toxicidad tras la administración I.V. de dosis de entre 60 y 200 mg/kg sugiere la escasa absorción que se observa con la administración oral de altas dosis. La única lesión detectada en perros fueron úlceras gástricas. La insuficiencia cardíaca aguda es la causa de muerte. En estudios de toxicidad a dosis repetida, el dipiridamol fue bien tolerado en todas las especies investigadas. El NOAEL alcanzado en estudios con administración oral fue de 10 mg/kg en perros, 50 mg/kg en ratas y 60 mg/kg en monos. En ratas incluso dosis de hasta 600 mg/kg no revelaron efectos tóxicos serios incluso tras 18 meses de administración diaria. En el estudio con monos, no se alcanzó el rango de toxicidad. En perros se observaron efectos tóxicos dosis-dependientes en el corazón, vasos y riñones a partir de 20 mg/kg. Los cambios en el corazón y en los vasos en forma de lesiones "jet" y la panarteritis han sido descritos para los inhibidores de la fosfodiesterasa y para vasodilatadores y se considera que reflejan la especial sensibilidad del perro tras la alteración prolongada de los mecanismos homeostáticos debido a efectos farmacodinámicos. No se esperan efectos comparables en humanos por lo demostrado en estudios con minoxidil. La toxicidad renal se manifestó clínicamente por aumento de la creatinina plasmática y por albuminuria y se considera secundaria a los cambios en los parámetros hemodinámicos. Estudios de toxicidad en reproducción no evidenciaron efectos tóxicos en embriones y fetos durante la organogénesis durante el período peri-post-natal. El NOAEL para el feto y embriotoxicidad fue de 40 mg/kg en conejos, 125 mg/kg en ratones y 1000 mg/kg en ratas. En el estudio peri y post-natal a dosis mayores de 100 mg/kg mostraron aumento en la mortalidad y reducción del peso corporal de la progenie. La fertilidad de las ratas no se alteró hasta dosis de 1250 mg/kg. Investigaciones autorradiográficas en ratas mostraron que la progenie estuvo expuesta en baja proporción de la dosis. Además se demostró que el dipiridamol es excretado escasamente (6% de la dosis en plasma) a la leche materna. En vivo e in vitro los estudios de genotoxicidad no revelaron efectos mutagénicos ni clastogénicos hasta dosis máximas posibles. Estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones con dosis de hasta 75 mg/kg no evidenciaron ningún potencial tumorigénico.
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Posología:
Vía oral: como antiagregante plaquetario se recomienda una dosis de 300-450 mg/día (2 comprimidos 2-3 veces al día). En casos severos, se puede aumentar la dosis a un máximo de 600 mg diarios. Sólo existe información limitada con el uso de Persantin en niños. Vía parenteral: en pacientes que no puedan usar su vía oral, se recomienda una infusión I.V. lenta, diluida en solución glucosada al 5% a un volumen total de 20 a 50 ml, de 5 mg/kg/peso/día; con una velocidad de infusión máxima de 0.2 mg/minuto. Antes de la administración I.V. debe ser diluido a una razón mínima de 1:2 en suero glucosado 5% o suero 0.9%, con el fin de evitar irritación local. La infusión de Persantin ampollas vía parenteral no debe ser simultánea a otras drogas en la misma vía. La dosis usada en niños es de 5-10 mg/kg peso/día en infusión I.V., sin embargo su eficacia y seguridad no han sido establecidas.
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Efectos Colaterales:
Suelen ser ligeros y transitorios, al comienzo de la terapia los pacientes pueden referir vómitos, diarreas, vértigos, náuseas, cefalea y mialgia, y desaparecen con el curso de la terapia. Como consecuencia de sus propiedades vasodilatadoras, se han observado hipotensión, sofocación y taquicardia. Ocasionalmente se ha observado un empeoramiento de la cardiopatía coronaria. Raras veces se ha observado un aumento de las hemorragias post-cirugía. Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad como exantema y urticaria, brocoespasmo severo y angioedema. Casos aislados de trombocitopenia han sido reportados en asociación al tratamiento con Persantin. Se ha reportado que el dipiridamol es incorporado a los cálculos biliares (ver Precauciones).
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Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes. No se recomienda el uso I.V. en situaciones de shock y colapso.
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Precauciones:
Persantin es un vasodilatador potente por lo que debe tenerse cautela al usar dosis parenterales en pacientes con angina inestable, infarto miocárdico reciente, obstrucción al flujo ventricular izquierdo o habilidad hemodinámica (insuficiencia cardíaca descompensada). Aquellos pacientes tratados en forma regular con dosis orales de Persantin, no deberían recibir dosis I.V. adicionales. Tras la administración I.V. se han reportado reacciones anafilácticas. En pacientes con miastenia gravis, puede ser necesario el ajuste del tratamiento tras cambios en la dosis de dipiridamol (ver Interacciones Medicamentosas). Se ha reportado un bajo número de casos en los que se demostró la incorporación del dipiridamol en cálculos biliares en grado variable (hasta 70% del peso seco del cálculo). Todos los pacientes fueron ancianos con evidencia de colangilitis ascendente y habían sido tratados con dipiridamol durante años. No existe evidencia de que el dipiridamol sea la causa de la formación de cálculos biliares. Es posible que la deglucuronidación bacteriana del dipiridamol conjugado sea el mecanismo responsable por la presencia de dipiridamol en los cálculos. Embarazo y lactancia: no se han evidenciado efectos nocivos durante la gestación humana, sin embargo, y al igual que con todos los medicamentos, no se recomienda su uso durante el primer trimestre del embarazo. Persantin sólo debería usarse durante la lactancia si el médico lo considera necesario.
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Interacciones Medicamentosas:
El dipiridamol aumenta los niveles plasmáticos y los efectos sobre miocardio de la adenosina, por lo que se debe considerar el ajuste de dosis de adenosina, al administrarlo simultáneamente. Los derivados de las xantinas como teofilinas, café, té, pueden atenuar la acción de Persantin, de manera que no se recomienda su ingestión simultánea. El tratamiento combinado con ácido acetilsalicílico potencia la acción antiagregante plaquetaria de Persantin. En caso de tratamiento con Persantin asociado con anticoagulantes o ácido acetilsalicílico, deben tenerse en cuenta las intolerancias y riesgos, así como las observaciones especiales válidas para estos medicamentos. Sin embargo no se observó aumento del sangramiento al administrarlo juntamente con ácido acetilsalicílico. Tampoco hubo diferencias en el sangramiento al administrar juntamente con warfarina comparado a la administración de warfarina sola. Puede potenciar el efecto de los hipotensores. Persantin puede contrarrestar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa, y por lo tanto puede potencialmente agravar la miastenia gravis.
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Sobredosificación:
Debido al escaso número de observaciones, la experiencia con sobredosificación con dipiridamol es limitada. Se manifiesta por sensación de calor, sofocación, sudoración, taquicardia, inquietud, astenia, vértigo, hipotensión y molestias del tipo anginoso. Se recomienda el lavado gástrico. La administración de derivados de xantina (aminofilina) puede revertir los efectos hemodinámicos de la sobredosis de dipiridamol. Debido a su gran distribución a tejidos y a su eliminación predominantemente hepática, es poco probable que se pueda acelerar su eliminación.
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Presentaciones:
Grageas: envase conteniendo 20 grageas. Inyectable: envase conteniendo 5 ampollas.
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