VELBE

ELI LILLY

Vinblastina

Oncológicos y Terapias Relacionadas : Citostáticos Antineoplásicos

Composición: Cada frasco contiene polvo equivalente a: Sulfato de Vinblastina 10 mg. Descripción: El sulfato de vinblastina es la sal de un alcaloide extraído de la vinca rosea linn., una herbácea floral común conocida como vincapervinca (más correctamente conocida bajo la denominación Catharanthus roseus G. Don). Anteriormente, el nombre genérico fue vincaleucoblastina, abreviado VLB. Es un medicamento oncolítico estatmocinético. Las células proliferantes al ser tratadas in vitro con dicho preparado, se detienen en la metafase. El sulfato de vinblastina tiene la fórmula empírica C46H58N4O9 . H2SO4 y que es un alcaloide dímero que contiene radicales indol y dihidroindol. El frasco de sulfato de vinblastina contiene 10 mg (.011 mmol) de sulfato de vinblastina, en forma de un comprimido liofilizado, sin excipientes. Cuando se le agrega solución de cloruro de sodio antes de administrar la inyección, el pH de la solución resultante varía entre 3.5 y 5.
Acción Terapéutica: Quimioterápico.
Indicaciones: El sulfato de vinblastina está indicado en el tratamiento paliativo de los siguientes procesos: Neoplasias que responden frecuentemente: enfermedad de Hodgkin generalizada (fase III y IV, modificación de Ann Arbor del sistema de clasificación de Rye); linfoma linfocítico (nodular y difuso, poco y bien diferenciado); linfoma histiocítico; micosis fungoides (fases avanzadas), carcinoma testicular avanzado, sarcoma de Kaposi; enfermedad de Letterer-Siwe (histiocitosis X). Neoplasias que responden con menos frecuencia: coriocarcinoma resistente a otros oncolíticos; carcinoma del seno que no responde a la cirugía endocrina y al tratamiento hormonal adecuados. Los principios actuales de quimioterapia para muchos tipos de cáncer incluyen la administración concomitante de varios antineoplásicos. Para mayor efecto terapéutico sin toxicidad aditiva, por lo general se seleccionan agentes con diferentes toxicidades clínicas que limitan la dosis y diferentes mecanismos de acción. Por lo tanto, aunque el sulfato de vinblastina es eficaz como agente único en las indicaciones antes mencionadas, por lo general es administrado en combinación con otros antineoplásicos.Tal tratamiento combinado produce un porcentaje mayor de respuestas que el régimen a base de un solo agente. Estos principios han sido aplicados, por ejemplo, en la quimioterapia de la enfermedad de Hodgkin. Enfermedad de Hodgkin: el sulfato de vinblastina ha demostrado ser uno de los monofármacos más eficaces para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. La enfermedad de Hodgkin avanzada también ha sido tratada con éxito con varios regímenes de polifármacos que incluyen el sulfato de vinblastina. Los pacientes que experimentaron recidiva después de haber sido tratados con el régimen MOPP, clorhidrato de mecloretamina (mostaza nitrogenada), sulfato de vincristina, prednisona y procarbazina, también han respondido a la farmacoterapia combinada que incluye el sulfato de vinblastina. Un tratamiento alternativo para los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada que no han sido tratados anteriormente consiste en la administración de ciclofosfamida en lugar de mostaza nitrogenada y de sulfato de vinblastina en lugar de sulfato de vincristina. Los cánceres testiculares avanzados de células germinativas (carcinoma embrionario, teratocarcinoma y coriocarcinoma) son susceptibles al sulfato de vinblastina por sí solo, pero se obtienen mejores resultados clínicos cuando éste se administra conjuntamente con otros medicamentos antineoplásicos. El efecto de la bleomicina aumenta considerablemente cuando el sulfato de vinblastina es administrado 6 a 8 horas antes de administrar la bleomicina; este régimen permite la inactivación de un número mayor de células durante la metafase, que es la etapa del ciclo celular en la cual la bleomicina se halla activa.
Propiedades: Farmacodinamia: los datos experimentales indican que el mecanismo de acción del sulfato de vinblastina es diferente del de los otros antineoplásicos conocidos. Los estudios en cultivo de tejidos sugieren que el medicamento interfiere con el metabolismo de los aminoácidos que conduce del ácido glutámico al ciclo del ácido cítrico y a la urea. Los experimentos in vivo tienden a confirmar los resultados obtenidos in vitro. Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado que el sulfato de vinblastina produce un efecto estatmocinético (bloqueador) y varias figuras mitóticas atípicas. Sin embargo, las respuestas terapéuticas no son explicadas por completo por los cambios citológicos, ya que estas respuestas son a veces observadas en clínica y en experimentos en ausencia de cualquier efecto oncolítico. Se ha observado la reversión del efecto antitumoral del sulfato de vinblastina por el ácido glutámico o el triptófano. Además, el ácido glutámico y ácido aspártico han protegido a los ratones contra dosis letales de sulfato de vinblastina. El ácido aspártico fue relativamente ineficaz para producir la reversión del efecto antitumoral. Otros estudios indican que el sulfato de vinblastina ejerce efecto sobre la producción de la energía celular requerida para los mitosis e interfiere con la síntesis del ácido nucleico. El mecanismo de acción de Velbe se ha relacionado con la inhibición de la formación de microtúbulos en el huso mitótico, lo que da como resultado la interrupción de la división celular en la etapa de la metafase. Farmacocinética: los estudios farmacocinéticos en pacientes con cáncer han mostrado que después de la inyección I.V. rápida del medicamento tiene lugar una descomposición sérica trifásica. La vida media inicial, intermedia y terminal es de 3.7 minutos, 1.6 horas y 24.8 horas, respectivamente. El volumen del compartimento central es un 70% del peso corporal, lo cual probablemente refleja una fijación muy rápida a tejido y elementos formes de la sangre. Una extensa y reversible fijación al tejido tiene lugar. En el organismo se hallan reservas bajas a las 48 y 72 horas de su inyección. Como la vía principal de excreción puede ser a través del sistema biliar, la toxicidad del medicamento puede aumentar en presencia de insuficiencia excretoria hepática. Se ha demostrado que el metabolismo de los alcaloides de la vinca está mediado por isoenzimas hepáticas del citocromo P450 en la subfamilia CYP 3A. Esta vía metabólica puede estar deteriorada en pacientes con disfunción hepática o que estén ingiriendo inhibidores concomitantes potentes de estas isoenzimas. Después de inyectar vinblastina tratada con tritio a seres humanos con cáncer, en las heces se halló un 10% de la radioactividad. Estudios similares efectuados en perros han demostrado que, después de 9 días, en la bilis se halló del 30 al 36% de la radioactividad y en la orina del 12 al 17%. Un estudio similar conducido en ratas demostró que las concentraciones más altas de radioactividad se hallaban en los pulmones, hígado, bazo y riñones 2 horas después de su inyección.
Posología: Existen variaciones en la intensidad de la respuesta leucopénica consecutiva al tratamiento con sulfato de vinblastina y por esta razón se recomienda administrar el medicamento con una frecuencia que no pase de 1 vez cada 7 días. Adultos: conviene iniciar el tratamiento administrando una dosis I.V. única de 3.7 mg/m2 de superficie corporal. Niños: la dosis inicial debe ser 2.5 mg/m2 de superficie corporal. De ahí en adelante deben efectuarse recuentos leucocitarios para determinar la sensibilidad del paciente al sulfato de vinblastina. En pacientes con concentración de bilirrubina directa en suero mayor de 3 mg/100 ml, se recomienda disminuir la dosis de sulfato de vinblastina un 50%. En virtud que el metabolismo y la excreción son principalmente hepáticas, no se recomienda ningún cambio en pacientes con insuficiencia renal. Es sumamente importante que la aguja sea colocada correctamente en la vena antes de inyectar este producto. Si durante la administración I.V. de sulfato de vinblastina se produce extravasación, ésta puede causar considerable irritación y la inyección debe ser suspendida inmediatamente, inyectando el resto de la dosis en otra vena. La inyección local de hialuronidasa y la aplicación de calor moderado en el sitio de extravasación ayudan a dispersar el medicamento y se cree que ésto reduce al mínimo el malestar y la posibilidad de celulitis. Un método simplificado y prudente en cuanto al aumento de la dosis a intervalos semanales es el siguiente: la primera dosis en adultos debe ser 3.7 mg/m2 de s.c.; la segunda dosis debe ser 5.5 mg/m2 de s.c.; la tercera dosis debe ser 7.4 mg/m2 de s.c.; la cuarta dosis debe ser 9.25 mg/m2 de s.c.; la quinta dosis debe ser 11.1 mg/m2 de s.c. La primera dosis en niños debe ser 2.5 mg/m2 de s.c.; la segunda dosis debe ser 3.75 mg/m2 de s.c.; la tercera dosis debe ser 5.0 mg/m2 de s.c.; la cuarta dosis debe ser 6.25 mg/m2 de s.c.; la quinta dosis debe ser 7.5 mg/m2 de s.c. Los aumentos mencionados arriba pueden emplearse hasta que se llegue a administrar una dosis máxima (no debe exceder de 18.5 mg/m2 de superficie corporal para los adultos y 12.5 mg/m2 de superficie corporal para los niños). La dosis no debe aumentarse después de aquella dosis que reduzca el recuento de leucocitos a aproximadamente 3.000 células/mm3. En algunos adultos, la dosis de 3.7 mg/m2 de s.c. puede producir dicha leucopenia; otros adultos pueden requerir más de 11.1 mg/m2 de s.c. y, en muy raras ocasiones, tal vez sea necesario administrar hasta 18.5 mg/m2 de s.c. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes adultos, la dosis semanal será de 5.5 a 7.4 mg/m2 de superficie corporal. Después de establecer la dosis de sulfato de vinblastina que produce el grado de leucopenia mencionado anteriormente, semanalmente se debe administrar como dosis de mantenimiento una dosis inmediatamente menor. De esta manera se usa la dosis máxima para el paciente que no causa leucopenia. Debe recalcarse que la próxima dosis no deberá ser administrada hasta que la cantidad de leucocitos retorne a por lo menos 4.000/mm3, aunque hayan transcurrido 7 días. En algunos casos puede observarse actividad oncolítica antes del efecto leucopénico. Cuando esto sucede no hay necesidad de aumentar la magnitud de las dosis subsecuentes. La duración del tratamiento de sostén varía según la enfermedad que está siendo tratada y la combinación de agentes antineoplásicos que se está usando. Las opiniones están divididas en cuanto a la duración del tratamiento de mantenimiento con el mismo régimen para una enfermedad en particular; por ejemplo, se han usado distintos períodos de tratamiento con el régimen MOPP en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. La quimioterapia prolongada para el mantenimiento de remisiones implica varios riesgos, entre los cuales están las enfermedades infecciosas que amenazan la vida del paciente, la esterilidad y posiblemente la aparición de otros cánceres mediante la supresión del mecanismo inmunológico. En algunos trastornos puede ser que la supervivencia después de una remisión completa no sea tan prolongada como la lograda con tratamientos de mantenimiento más cortos. Por otra parte, el no proporcionar un tratamiento de mantenimiento puede conducir en algunos pacientes a una recidiva innecesaria; las remisiones completas en los pacientes con cáncer testicular, a menos que éstas sean mantenidas por un período de por lo menos 2 años, a menudo terminan en recidivas tempranas. Preparación: para preparar una solución que contenga 1 mg/ml de sulfato de vinblastina, agréguense 10 ml de diluyente al frasco estéril de 10 mg de sulfato de vinblastina. El medicamento se disuelve instantáneamente y proporciona una solución transparente. Después de hacer la solución, con solución de cloruro de sodio (preservada con alcohol bencílico o fenol), y de haber extraído del frasco una porción de la misma, el frasco con el resto de la solución podrá conservarse en un refrigerador durante 30 días sin pérdida significativa de su potencia. La dosis de la solución de sulfato de vinblastina (calculada para proporcionar la cantidad deseada) puede ser inyectada en el tubo de la venoclisis o directamente en una vena. La inyección directa en una vena es fácilmente adaptable para el tratamiento de pacientes de consulta externa. En cualquiera de los 2 casos, la inyección debe completarse en aproximadamente 1 minuto. Debe cerciorarse que la aguja se encuentre bien colocada y que permanezca en la vena para evitar la extravasación de la solución de sulfato de vinblastina de manera que no ocasione celulitis y/o flebitis. Para reducir aún más la posibilidad de extravasación, se sugiere que la jeringa y aguja sean enjuagadas con sangre venosa antes de extraer la aguja. La dosis no debe diluirse en cantidades grandes de diluyente (es decir, 100 a 250 ml) ni debe administrarse por vía I.V. durante períodos prolongados (de 30 a 60 minutos o más), ya que ésto a menudo produce una irritación de la vena y aumenta las probabilidades de extravasación. Debido a la mayor posibilidad de trombosis, no es aconsejable inyectar una solución de sulfato de vinblastina en una extremidad en la cual la circulación sea defectuosa o que esté potencialmente afectada por procesos tales como una neoplasia compresora o invasora, flebitis o varicosidad. Los medicamentos para uso parenteral deben ser inspeccionados visualmente para verificar que no tienen partículas ni que han sufrido descoloración antes de su administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan. No es necesario usar solventes que contengan preservantes si las porciones sobrantes se desechan inmediatamente. Las soluciones que contienen preservantes y que no han sido usadas deben refrigerarse para uso posterior. Se deben considerar procedimientos adecuados para el manejo y deshecho de medicamentos anticancerosos. Se han publicado varias pautas respecto a este asunto. No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las pautas son necesarios o apropiados.
Efectos Colaterales: Antes de administrar el medicamento se debe informar a los pacientes de la posibilidad de síntomas desagradables. En general, la incidencia de reacciones secundarias ocasionadas por el sulfato de vinblastina parece estar relacionada con el volumen de la dosis empleada. A excepción de alopecia, leucopenia y manifestaciones neurológicas, por lo general las reacciones secundarias no han persistido por más de 24 horas. Las reacciones secundarias neurológicas no son comunes pero, cuando se presentan, a menudo duran más de 24 horas. Leucopenia, la reacción secundaria más común, por lo general es el factor que limita la dosis. Las manifestaciones comunicadas como reacciones secundarias han sido las siguientes, en orden decreciente según la frecuencia: Efectos hematológicos: leucopenia (granulocitopenia), anemia, trombocitopenia. En clínica, leucopenia es un efecto esperado de sulfato de vinblastina y el recuento leucocitario es una guía importante en el tratamiento con este medicamento. En general, cuando más alta sea la dosis de sulfato de vinblastina, más intensa y más prolongada sería la leucopenia. Como la cifra de leucocitos se normaliza después de una leucopenia inducida por el medicamento, ello indica que la leucopoyesis no es afectada permanentemente. Por lo general, la cantidad de leucocitos se normaliza luego de la desaparición casi total de los leucocitos de la sangre periférica. Después del tratamiento con sulfato de vinblastina, la cifra de leucocitos puede alcanzar los valores más bajos dentro de 5 a 10 días después del último día en que se administró el medicamento. A partir de entonces, la cifra de leucocitos aumenta con bastante rapidez y por lo general, se normaliza dentro de 7 a 14 días más. Con las dosis más pequeñas de mantenimiento, la leucopenia no puede ser un problema. Aunque por lo general el sulfato de vinblastina no disminuye significativamente la cantidad de trombocitos, los pacientes cuya médula ósea ha sido afectada recientemente por tratamiento anterior con radiaciones o con otros medicamentos oncolíticos pueden presentar trombocitopenia (menos de 200.000/plaquetas/mm3). Cuando el paciente no ha recibido tratamiento con otros productos químicos o radiaciones, rara vez se observa una reducción de los trombocitos por debajo de 200.000/mm3 aun cuando el sulfato de vinblastina esté produciendo una leucopenia significativa. Por regla general, la trombocitopenia cede dentro de pocos días. El efecto del sulfato de vinblastina sobre la cantidad de hematíes y tasa de hemoglobina por lo general es insignificante cuando el cuadro no está complicado por otro tratamiento, pero debe recordarse que los pacientes con enfermedades malignas pueden presentar anemia aun cuando no hayan sido sometidos a tratamiento alguno. Dermatológicas: la alopecia es común. Se ha informado de un solo caso de sensibilidad a la luz asociado a este producto. Gastrointestinales: estreñimiento, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, íleo, vesículas en la boca, faringitis, diarrea, enterocolitis hemorrágica, hemorragia de una úlcera péptica antigua, hemorragia rectal. Neurológicas: entumecimiento digital (parestesias), pérdida de los reflejos tendinosos profundos, neuritis periférica, depresión mental, cefalalgia, convulsiones. El tratamiento con alcaloides de la vinca ha dado como resultado raras veces daño tanto vestibular como auditivo al octavo nervio craneal. Las manifestaciones incluyen sordera parcial o total que puede ser temporal o permanente, y dificultades con el equilibrio, incluyendo mareos, nistagmo y vértigo. Se justifica proceder con particular cautela cuando el sulfato de vinblastina se utilice en combinación con otros agentes conocidos por ser ototóxicos, como son los oncolíticos que contienen platino. Cardiovasculares: hipertensión. Se ha informado de casos de infarto al miocardio y de accidentes vasculares cerebrales en enfermos que están siendo tratados con quimioterapia en combinación con vinblastina, bleomicina y cisplastino. También se ha informado de fenómeno de Raynaud con esta combinación. Pulmonares. Varias: malestar, dolor óseo, debilidad, dolor en el tejido afectado por cáncer, vesículas cutáneas, hipertensión, fenómeno de Raynaud cuando los pacientes están siendo tratados con sulfato de vinblastina en combinación con bleomicina y cisplatino para el cáncer testicular. El síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética ha ocurrido con dosis más altas de las recomendadas. Por lo general las náuseas y los vómitos pueden controlarse fácilmente con antieméticos. Cuando se produce alopecia, ésta frecuentemente no es total y en algunos casos los cabellos crecen mientras continúa el tratamiento de sostén. En caso de la extravasación subcutánea de la solución de sulfato de vinblastina durante la inyección I.V., ello puede conducir a celulitis y flebitis y, si la extravasación es extensa, puede producirse esfacelación.
Contraindicaciones: El sulfato de vinblastina está contraindicado en los pacientes que tienen una granulocitopenia significativa, a menos que se deba a la enfermedad que está siendo tratada. La presencia de una infección bacteriana contraindica el uso de sulfato de vinblastina.
Advertencias: Esta preparación debe ser administrada por personas con experiencia en la administración de sulfato de vinblastina. Es sumamente importante que el catéter o la aguja I.V. esté bien colocado en la vena antes de inyectar este producto. Si durante la administración de sulfato de vinblastina se produce extravasación en el tejido circundante, la solución puede causar considerable irritación. En este caso, la inyección debe suspenderse inmediatamente, inyectando el resto de la dosis en otra vena. La inyección local de hialuronodasa y la aplicación de calor moderado en el sitio de la extravasación ayudan a dispersar el medicamento y se cree que minimicen el malestar y la posibilidad de celulitis. Letal si se administra por vía intratecal. Para uso I.V. únicamente. Informacion para suministro especial: cuando se suministre el sulfato de vinblastina en recipientes distintos al original, por ejemplo, una jeringa con 1 dosis específica, es indispensable que se empaque con una envoltura etiquetada: "No se retire la cubierta hasta el momento de inyectar. Letal si se administra por vía intratecal. Para uso I.V. únicamente". Después de la administración inadvertida de vinblastina intratecal, es necesario intervención neuroquirúrgica inmediata con el fin de prevenir la parálisis ascendente que lleva a la muerte. En un número muy pequeño de pacientes, la parálisis que compromete la vida y la muerte fueron evitadas pero con secuelas neurológicas devastadoras, con recuperación limitada posteriormente. Basado en los estudios publicados de los casos sobrevivientes, cuando la vinblastina se administró por error por vía intratecal, el siguiente tratamiento debe ser iniciado después de la inyección: remover la mayor cantidad de líquido cefalorraquídeo (LCR) que sea posible y con seguridad a través de acceso lumbar. Inserción de catéter epidural hacia el espacio subaracnoideo (al menos a 35 cm) vía espacio intervertebral sobre el acceso lumbar e irrigar el LCR con solución de Ringer. Si se dispone de plasma fresco congelado, agregar 25 ml a cada litro de solución de Ringer lactato. Inserción de drenaje o catéter intraventricular por un neurocirujano y continuar irrigación de fluidos a través de acceso lumbar conectado a un sistema de drenaje cerrado. La solución de Ringer lactato debería ser administrada por infusión continua a 150 ml/hora o a 75 ml/hora cuando se haya agregado plasma fresco congelado. La tasa de infusión debería ser ajustada para mantener un nivel de proteína en el LCR de 150 mg/dl. Las siguientes medidas también han sido usadas pero pueden no ser esenciales: administración de ácido glutámico 10 mg I.V. en 24 horas, seguido por 500 mg 3 veces al día durante 1 mes. Acido folínico 100 mg I.V. en bolo y luego infundido a tasa de 25 mg/h durante 24 horas, lugo seguir con 25 mg en bolo cada 6 horas durante 1 semana. Piridoxina se administra a dosis de 50 mg cada 8 horas en bolo de 30 min. de duración. Los roles de estos medicamentos en la reducción de la neurotoxicidad no son claros. La leucopenia (granulocitopenia) puede alcanzar concentraciones bajas extremadamente peligrosas después de administrar la dosis más alta recomendada. La estomatitis y toxicidad neurológica, aunque no son comunes ni permanentes, pueden ocasionar incapacidad.
Precauciones: Uso en embarazo y lactancia: es necesario tener cautela al administrar cualquier oncolítico durante el embarazo. La información disponible sobre el uso de sulfato de vinblastina durante el embarazo es muy limitada. Los estudios en animales realizados con sulfato de vinblastina sugieren que pueden presentarse efectos teratogénicos. El sulfato de vinblastina puede ocasionarle daño al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Los animales de laboratorio que han recibido dicho medicamento a principios de la preñez padecen reabsorción del concepto; los fetos que han sobrevivido presentan deformidades macroscópicas. No existen estudios adecuados y bien controlados en las embarazadas. Si este medicamento es administrado durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras está recibiendo el medicamento, la misma debe ser informada acerca del posible riesgo que corre el feto. A las mujeres de edad fértil se les debe aconsejar que eviten el embarazo. El sulfato de vinblastina debe administrarse a mujeres embarazadas únicamente si se ve claramente que su uso es necesario. Madres que amamantan: se desconoce si el sulfato de vinblastina es excretado en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves causadas por el sulfato de vinblastina en lactantes, se debe tomar la siguiente decisión: discontinuar la lactancia o suspender la administración de sulfato de vinblastina, tomando en consideración la importancia que el medicamento tenga para la madre. Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: generales: la toxicidad puede aumentar en presencia de insuficiencia hepática. Si una dosis de sulfato de vinblastina produce una leucopenia menor de 2.000 leucocitos/mm3, se deberá observar cuidadosamente al paciente para descubrir cualquier síntoma de infección hasta que la cantidad de leucocitos llegue a un nivel que ofrezca más seguridad. Cuando hay caquexia o regiones ulceradas de la piel, la respuesta leucopénica al medicamento puede ser más intensa; por consiguiente, deberá evitarse su uso en las personas de edad avanzada que sufran de cualquiera de estos procesos. En los pacientes que presentan infiltración de células cancerosas en la médula ósea, la cifra de leucocitos y de plaquetas a veces disminuye bruscamente después de la administración de dosis moderadas de sulfato de vinblastina. La continuación del uso del medicamento no es aconsejable en tales pacientes. Ha habido informes de disnea aguda y espasmo bronquial severo después de la administración de alcaloides de la vincapervinca. Estas reacciones han tenido lugar con más frecuencia cuando el alcaloide de la vincapervinca se ha empleado en combinación con la mitomicina-C, y podría ser necesario un tratamiento agresivo, particularmente cuando existen antecedentes de disfunción pulmonar. Pueden comenzar dentro de minutos o varias horas después de inyectar la vincapervinca, y pueden ocurrir hasta 2 semanas después de haber administrado la dosis de mitomicina. Puede ocurrir disnea progresiva que requiera de tratamiento crónico. No se debe volver a administrar sulfato de vinblastina. El uso diario de pequeñas cantidades de sulfato de vinblastina durante períodos prolongados no es aconsejable, aun cuando la dosis total semanal resulte similar a la recomendada, pues cuando tales regímenes han sido usados se ha notado poco o ningún aumento del efecto terapéutico. Es muy importante adherirse al plan posológico recomendado. Cuando se administraron cantidades iguales a varias veces la dosis semanal recomendada en 7 dosis fraccionadas diarias durante períodos largos, se presentaron convulsiones, lesión intensa y permanente del sistema nervioso central y hasta la muerte. Debe tenerse cuidado para evitar la contaminación de los ojos con las concentraciones de sulfato de vinblastina usadas en clínica. En caso de contaminación accidental, puede producirse una irritación intensa (o hasta ulceración de la córnea si el medicamento fue administrado bajo presión). Los ojos deben lavarse bien con agua inmediatamente. No es necesario usar solventes que contengan preservantes si las porciones no usadas de las soluciones restantes son desechadas inmediatamente. Las soluciones no usadas que contienen preservativos deben ser refrigeradas para ser usadas en el futuro. Información para los pacientes: al paciente se le debe advertir que notifique inmediatamente la aparición de faringitis, fiebre, escalofríos o úlceras bucales. Se debe aconsejar al paciente que evite el estreñimiento e informarle acerca de la posibilidad de que se presente alopecia, así como dolor de quijada y dolor en los órganos que contienen tejido canceroso. Se cree que es posible que este último se deba a inflamación del tejido canceroso a medida que responde al tratamiento. El cabello volverá a crecer y el paciente tendrá la misma cantidad de pelo que tenía antes del tratamiento aunque continúe el tratamiento con sulfato de vinblastina. Pueden presentarse náuseas y vómitos, aunque éstos no son comunes. Cualquier otro acontecimiento médico grave debe ser notificado al médico. Se ha informado de aspermia en el hombre. Los estudios en animales sugieren que pueden presentarse efectos teratogénicos. Los estudios efectuados en animales han mostrado la detención de la metafase y cambios degenerativos en las células germinativas. Se ha presentado amenorrea en algunas pacientes tratadas con una combinación que contenía un agente alquilante, procarbazina, prednisona y sulfato de vinblastina. Su presencia estaba relacionada con la dosis total de los 4 agentes usados. El restablecimiento de la menstruación fue frecuente. La misma combinación de medicamentos administrada a hombres enfermos produjo azoospermia; si se restablecía la espermatogénesis no era probable que ésta tuviera lugar antes de 2 años después de la remisión. Mutagenicidad: las pruebas efectuadas en Salmonella typhimurium y con el ensayo letal dominante en ratones no mostraron mutagenicidad. En los ratones se han observado anomalías en el esperma. El sulfato de vinblastina ha producido un aumento en la formación de micronúcleos en células de médula ósea de ratones; sin embargo, como el sulfato de vinblastina inhibe la formación de células fusiformes durante la mitosis, no puede llegarse a la conclusión de que esto es evidencia de mutagenicidad. Estudios adicionales efectuados en ratones no demostraron una reducción en la fertilidad de ratones machos. La traslocación cromosómica sí tuvo lugar en los ratones machos. La primera generación de machos de dichos ratones no era portadora de traslocación heterocigótica. Las pruebas in vitro en las cuales se usaron células pulmonares de hámsters han producido alteraciones cromosómicas, incluso rompimientos e intercambio de cromátides, mientras que las pruebas efectuadas con otro tipo de hámster no mostraron mutación. No se observaron rompimientos ni aberraciones cuando se analizaron los cromosomas de células medulares de pacientes que estaban siendo tratados con sulfato de vinblastina. La literatura no explica con claridad cómo dicho medicamento afecta la síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN). Algunos investigadores creen que no hay interferencia alguna. Otros opinan que la vinblastina interfiere con el metabolismo del ácido nucleico, pero que no puede hacerlo por medio de un efecto directo sino posiblemente como resultado de una alteración bioquímica en alguna otra parte de la organización molecular de la célula. No se observó ninguna inhibición de la síntesis de ARN en células de hepatoma de ratas expuestas en cultivos a cantidades no citotóxicas de vinblastina. Otros investigadores han tenido resultados conflictivos en relación con la interferencia con la síntesis de ADN. Carcinogénesis: en la actualidad no se dispone de evidencia que indique que el sulfato de vinblastina ha sido carcinogénico por sÍ mismo, en seres humanos, desde el comienzo de su uso clínico a fines de la década de 1950. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin que han sido tratados han contraído leucemia consecutivamente a la aplicación de radioterapia y a la administración de sulfato de vinblastina en combinación con otra quimioterapia, incluso medicamentos que se sabe intercalan con el ADN. No se sabe hasta qué grado puede haber contribuido el sulfato de vinblastina a la aparición de leucemia. Los datos disponibles correspondientes a estudios en ratas y ratones no han mostrado evidencia clara de carcinogénesis cuando los animales fueron tratados con la dosis máxima tolerada y la mitad de dicha dosis durante 6 meses. Este sistema de pruebas demostró que otros medicamentos eran claramente carcinogénicos, mientras que el sulfato de vinblastina estaba en el grupo de medicamentos que producían, según un estudio, un ligero aumento o ninguno en la incidencia de tumores en comparación con el grupo testigo, y aumento de 1.5 a 2 veces mayor que en el grupo testigo según otro estudio. Su uso en pediatría: los niños deben ser tratados de acuerdo con los mismos principios que los descritos para adultos, pero usando el régimen posológico para niños.
Interacciones Medicamentosas: El sulfato de vinblastina no debe diluirse con solventes que suban o bajen el pH de la solución resultante por abajo de 3.5 o por arriba de 5. Las soluciones deben prepararse con solución salina (con o sin preservativo) y no deben combinarse en el mismo recipiente con ninguna otra sustancia química. La porción que quede sin usar de las soluciones que no contengan preservantes, deberán ser desechadas inmediatamente. Se ha reportado que la administración oral o I.V. simultánea de combinaciones de fenitoína y quimioterapia antineoplásica que incluían sulfato de vinblastina, ha reducido las concentraciones sanguíneas del anticonvulsivo y ha incrementado la actividad convulsiva. La dosificación se debe basar en la determinación seriada de las concentraciones sanguíneas. La contribución del sulfato de vinblastina a esta interacción no se ha determinado con certeza. La interacción puede resultar, ya sea de la disminución de la absorción de la fenitoína o del aumento en la velocidad de su metabolismo y eliminación. Será preciso proceder con cautela en pacientes que estén tomando de manera concomitante medicamentos que se sepa inhiben el metabolismo de los fármacos mediante isoenzimas hepáticas del citocromo P450 en la subfamilia CYP 3A, o en pacientes con disfunción hepática. La administración concurrente de sulfato de vinblastina con un inhibidor de esta vía metabólica puede ocasionar la aparición prematura y/o el aumento en la severidad de efectos adversos. Alteración de las pruebas de laboratorio: como la toxicidad clínica que limita la dosis de sulfato de vinblastina es un recuento de leucocitos bajo, es indispensable que dicho recuento sea obtenido justamente antes de administrar la dosis planeada de sulfato de vinblastina. Consecutivamente a la administración de sulfato de vinblastina, el paciente puede experimentar una disminución en el número de leucocitos. El máximo de dicha disminución se observa 5 a 10 días después de administrar una dosis. La recuperación de la cantidad que había antes del tratamiento, por lo general se observa 7 a 14 días después del tratamiento. Dichos efectos son mayores en presencia de lesión de la médula ósea y también cuando se administran las dosis más altas recomendadas. No se dispone de información de que la presencia de dicho medicamento o de sus metabolitos en la sangre o tejidos del organismo interfiera con las pruebas de laboratorio clínicas.
Sobredosificación: Signos y síntomas: los efectos colaterales posteriores al uso del sulfato de vinblastina están relacionados con la dosis. En consecuencia, después de la administración de una dosis mayor a la recomendada, es de esperar que los pacientes experimenten estos efectos en forma exagerada. No hay antídoto específico. Además de ello, se puede observar neurotoxicidad similar a la producida con el sulfato de vincristina. Debido a que la vía de excreción principal puede ser el sistema biliar, la toxicidad debida a este medicamento puede incrementarse cuando hay insuficiencia hepática. Tratamiento: en el control de la sobredosis, es preciso tener en mente la posibilidad de sobredosis por múltiples medicamentos, interacción entre los medicamentos y farmacocinética poco usual en su paciente. El tratamiento de sostén debe incluir la prevención de las reacciones secundarias que se presentan como resultado del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. La principal reacción de las dosis excesivas de sulfato de vinblastina es la supresión de mielocitos, lo que puede amenazar la vida del paciente. No se dispone de información acerca de la eficacia de la diálisis ni de la colestiramina en el tratamiento de la sobredosis. Después de su administración por vía oral, el sulfato de vinblastina en estado seco se absorbe en forma irregular e impredecible en el tracto gastrointestinal. La absorción de soluciones de este producto no ha sido estudiada. Si se ingiere vinblastina por vía oral, se deberá administrar una mezcla de carbón activado en agua por vía oral junto con un laxante. El uso de colestiramina en esta situación no ha sido reportado. Aparecerán síntomas de sobredosis cuando se administren dosis mayores a las recomendadas. Cualquier dosis de sulfato de vinblastina que resulte en la eliminación de plaquetas y neutrófilos de la sangre y la médula ósea, y de sus precursores en la médula ósea, debe considerarse como que pone en peligro la vida. Se desconoce la dosis exacta que provocará esto en todos los pacientes. Las sobredosis que ocurren durante infusiones prolongadas y en días consecutivos, pueden ser más tóxicas que la misma dosis total administrada mediante infusión I.V. rápida. La dosis letal media I.V. en ratones es de 10 mg/kg de peso corporal; en ratas, es de 2.9 mg/kg. La dosis letal media oral en ratas es de 7 mg/kg. Proteja las vías respiratorias del paciente manteniendo ventilación y perfusión, controle meticulosamente y mantenga dentro de los límites aceptables, los signos vitales, los gases sanguíneos, los electrólitos séricos, etc. La absorción de los medicamentos desde el aparato gastrointestinal puede disminuirse con la administración de carbón activado que, en muchos casos, es más efectivo que el vómito o los lavados gástricos; piense en la posibilidad de usar carbón activado en lugar de o concomitantemente al vaciamiento gástrico. La administración de dosis repetidas de carbón activado a lo largo de cierto tiempo puede apresurar la eliminación de algunos de los medicamentos que se hayan absorbido. Proteja las vías respiratorias del paciente cuando emplee el vaciamiento gástrico o el carbón activado.
Conservación: Manténganse en refrigeración (entre 2 y 8°C).
Presentaciones: Envase conteniendo 1 frasco-ampolla de 10 ml.