PROZAC

ELI LILLY

Fluoxetina

Sistema Nervioso Central : Antidepresivos

Composición: Descripción: Clorhidrato de fluoxetina Lilly, es un antidepresivo, para administración por vía oral. Químicamente no está relacionado a los antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos o a otros disponibles actualmente.
Acción Terapéutica: Antidepresivo.
Indicaciones: Prozac se utiliza para el tratamiento de depresión con o sin ansiedad asociada, tratamiento de bulimia nerviosa, tratamiento de los trastornos obsesivo-compulsivos, desorden disfórico premenstrual.
Propiedades: Farmacología: Farmacodinamia: la acción antidepresiva de la fluoxetina está presumiblemente ligada a la inhibición de la incorporación de serotonina por parte de las neuronas del sistema nervioso central (SNC). Los estudios a dosis clínicamente relevantes en el hombre han demostrado que la fluoxetina bloquea la incorporación de serotonina en las plaquetas humanas. Los estudios en animales también sugieren que la fluoxetina es un inhibidor de la incorporación de serotonina mucho más potente que de norepinefrina. Fluoxetina practicamente no tiene afinidad por otros receptores tales como alfa1- alfa2- beta-adrenérgicos; serotoninérgicos; histaminérgicos1; muscarínicos y receptores Gaba. Absorción, distribución, metabolismo y excreción: Biodisponibilidad sistémica. La fluoxetina es bien absorbida después de una administración oral La concentración plasmática pico de fluoxetina se alcanzan a las 6 a 8 horas. Por lo tanto, es posible administrar la fluoxetina con o sin alimentos. Se une extensamente a proteínas plasmáticas y es ampliamente distribuida. La concentración estable se logra después de varias semanas y las concentraciones plasmáticas después de una prolongada dosificación son similares a las vistas a las 4-5 semanas. Fijación a proteínas: a concentraciones de 200 a 1.000 ng/ml, aproximadamente un 94.5% de la fluoxetina está unida in vitro a las proteínas séricas, incluyendo la albúmina y la alfa 1- glicoproteína. La interacción entre la fluoxetina y otros medicamentos fuertemente unidos a las proteínas no ha sido evaluada completamente, pero puede ser importante (véase precauciones). Enantiómeros: la fluoxetina es un mezcla racémica (50/50) de enantiómeros R-fluoxetina y S-fluoxetina. En modelos animales, ambos enantiómeros son inhibidores potentes y específicos de la captación de serotonina, con actividad farmacológica esencialmente equivalente. El enantiómero S-fluoxetina se elimina más lentamente y es el enantiómero predominante presente en el plasma en estado de equilibrio. Metabolismo: la fluoxetina es metabolizada extensamente en el hígado a norfluoxetina y a una variedad de otros metabolitos no identificados. El único metabolito activo identificado, la norfluoxetina, se forma por la desmetilación de la fluoxetina. En los modelos animales, S-norfluoxetina es un inhibidor potente y selectivo de la captación de serotonina y tiene actividad esencialmente equivalente a R o S-fluoxetina. R-norfluoxetina es significativamente menos potente que el fármaco original en la inhibición de la captación de serotonina. La ruta primaria de eliminación parece ser el metabolismo hepático a metabolitos inactivos excretados por el riñón. Hechos clínicos vinculados al metabolismo/eliminación: la complejidad del metabolismo de la fluoxetina tiene varias consecuencias que pueden afectar potencialmente su uso clínico. Variabilidad en el metabolismo: un subgrupo (entre 3% y 10%) de la población general tiene una reducción de la actividad de ciertas enzimas que metabolizan medicamentos, como la isoenzima P450IID6 del citocromo P450. A dichos individuos se les denomina "metabolizadores lentos" de medicamentos como debrisoquina, dextrometorfano y antidepresivos tricíclicos. En un estudio que incluyó enantiómeros marcados y no marcados admistrados como racematos, estos individuos metabolizaron la S-fluoxetina a una velocidad más lenta, por lo tanto alcanzaron concentraciones más elevadas de S-fluoxetina. En consecuencia, las concentraciónes de S-norfluoxetina en estado estable fueron más bajas. El metabolismo de R-fluoxetina es estos "metabolizadores lentos " parece ser normal. Al comparar con metabolizadores normales, la suma total en estado estable de las concentraciones plasmáticas de los 4 enantiómeros activos no fue significativamente superior entre los "metabolizadores lentos". Por lo tanto, las actividades farmacodinámicas netas fueron esencialmente las mismas. También contribuyen al metabolismo de fluoxetina vías alternas no saturables (no-IID6). Esto explica por qué la fluoxetina alcanza una concentración de estado estable, en lugar de incrementarse sin límite. Debido a que el metabolismo de fluoxetina, al igual que el de varios otros compuestos incluyendo los tricíclicos y otros antidepresivos selectivos de la serotonina, involucra al sistema P450IID6, el tratamiento concomitante con medicamentos que son también metabolizados por dicho sistema enzimático (como los antidepresivos tricíclicos), puede inducir interacciones medicamentosas (véase Interacciones Medicamentosas). Acumulación y eliminación lenta: la eliminación relativamente lenta de la fluoxetina (vida media de eliminación de 1 a 3 días después de la administración aguda y de 4 a 6 días después de la administración crónica) y su metabolito activo, la norfluoxetina (vida media de eliminación de 4 a 16 días después de la administración aguda y crónica), asegura una acumulación significativa de esas especies activas cuando se usa en forma crónica. Después de la administración de una dosis de 40 mg/día por 30 días, se han observado concentraciones plasmáticas de fluoxetina que oscilan entre 91 y 302 ng/ml y de norfluoxetina que oscilan entre 72 y 258 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas de fluoxetina fueron superiores a aquellas predecibles a partir de los estudios de dosis única, presumiblemente debido a que el metabolismo de la fluoxetina no es proporcional a la dosis. Sin embargo, la norfluoxetina parece tener una farmacocinética lineal. Su vida media terminal promedio después de una dosis única fue de 8.6 días y después de dosis múltiples fue de 93 días. Por lo tanto, aún en pacientes a los que se les da una dosis fija, sólo se alcanzan concentraciones plasmáticas estables después de su dosificación continua durante semanas. De todas maneras, las concentraciones plasmáticas no parecen aumentar sin límite. Específicamente, los pacientes que recibieron fluoxetina a dosis de 40 a 80 mg/día durante períodos de hasta 3 años, mostraron como promedio concentraciones plasmáticas similares a las observadas en pacientes tratados durante 4 ó 5 semanas. Las vidas medias de eliminación prolongadas de fluoxetina y de norfluoxetina aseguran que, aun cuando se interrumpe su administración, la presencia de substancia activa persiste durante semanas (dependiendo primordialmente de las características individuales del paciente, del régimen de dosificación previo y de la duración del tratamiento antes de su suspensión). Esto puede tener consecuencias potenciales cuando se requiere interrumpir el tratamiento o cuando se prescriben medicamentos que pueden interactuar con fluoxetina y con norfluoxetina después de la suspensión del clorhidrato de fluoxetina. Enfermedad hepática: como es de predecir, siendo el hígado el sitio primario del metabolismo, las alteraciones de su funcionamiento pueden afectar la eliminación de fluoxetina. En un estudio relizado en pacientes cirróticos, la vida media de eliminación de la fluoxetina fue prolongada, con un promedio de 7.6 días comparado con el de 2 a 3 días visto en sujetos sin enfermedad hepática; la eliminación de norfluoxetina también estuvo prolongada, con una duración promedio de 12 días en pacientes cirróticos, comparado con 7 a 9 días en sujetos normales. Esto sugiere que el uso de fluoxetina en pacientes con enfermedad hepática debe ser cauteloso. Si se administra fluoxetina a pacientes con trastornos hepáticos, se debe utilizar una dosis menor o menos frecuente (véanse Precauciones y Posología y Administración). Enfermedad renal: en los estudios con dosis única, la farmacocinética de fluoxetina y de la norfluoxetina fue similar entre sujetos con todos los grados de alteración de la función renal, incluyendo pacientes anéfricos en hemodiálisis crónica. Sin embargo, con la administración crónica puede ocurrir una acumulación de la fluoxetina o sus metabolitos (posiblemente incluyendo algunos que aún no han sido identificados) en pacientes con falla renal severa, por lo que se recomienda el uso de una dosis menor o menos frecuente (véase Precauciones). Edad: la disposición de dosis únicas de fluoxetina en sujetos sanos de edad avanzada (mayores de 65 años), no fue significativamente diferente que en sujetos normales jóvenes. Sin embargo, dada la prolongada vida media y la disposición no lineal de la droga, un estudio de dosis única no es adecuado para excluir la posibilidad de una farmacocinética alterada en el anciano, particularmente si tienen enfermedades sistémicas o están recibiendo múltiples medicamentos, para el tratamiento de enfermedades concomitantes. Los efectos de la edad sobre el metabolismo de fluoxetina se han investigado en 260 pacientes deprimidos ancianos, sin otras patologías ( ³ 60 años de edad), quienes recibieron 20 mg de fluoxetina al día, durante 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas combinadas de fluoxetina y norfluoxetina fueron de 695±283 ng/ml al final de las 6 semanas de tratamiento. En esos pacientes de edad avanzada no se observó un patrón inesperado de eventos adversos asociados con la edad. Estudios clínicos: se estudió la eficacia del clorhidrato de fluoxetina en el tratamiento de pacientes con depresión (> 18 años de edad) en ensayos clínicos controlados con placebo de 5 y 6 semanas de duración. Se demostró que el clorhidrato de fluoxetina era significativamente más eficaz que el placebo, según se midió mediante la Escala de Calificación de Hamilton para la Depresión (HAM-D). El clorhidrato de fluoxetina también resultó significativamente más eficaz que el placebo en las subescalas de HAM-D para estado de ánimo deprimido, trastorno del sueño y el subfactor de ansiedad. Dos estudios controlados de 6 semanas de duración demostraron que el clorhidrato de fluoxetina a dosis de 20 mg diarios es eficaz en el tratamiento de pacientes ancianos ( ³ 60 años de edad) con depresión. En estos estudios, el clorhidrato de fluoxetina produjo un índice significativamente más elevado de respuesta y remisión, según se definió respectivamente por una disminución de 50% en la calificación de HAM-D y una calificación final total de HAM-D de £ 7. El clorhidrato de fluoxetina fue bien tolerado y la tasa de descontinuación del tratamiento debido a efectos adversos no difirió entre el clorhidrato de fluoxetina (12%) y el placebo (9%).
Posología: Depresión: para el tratamiento de la depresión y su ansiedad asociada se recomienda una dosis inicial de 20 mg por la mañana. Aunque Prozac ha sido administrado en dosis entre 20 y 80 mg/día, la mayoría de los pacientes no necesitarán una dosis superior a 20 mg/día. Si después de varias semanas de tratamiento no hay mejoría clínica, el médico puede considerar un incremento de la dosis. Este se realizará de 20 en 20 mg y se repartirá en 2 tomas. Bulimia nerviosa: para el tratamiento de la bulimia nerviosa, la dosis recomendada es de 60 mg/día. Trastornos obsesivo-compulsivos: para el tratamiento de los trastornos obsesivos compulsivos la dosis recomendada es de 20 mg a 60 mg/día. Desorden disfórico premenstrual: 20 mg/día es la dosis recomendada. En cualquiera de los tratamientos, la dosis máxima nunca excederá los 80 mg diarios. En pacientes con insufiencia renal o hepática la dosis debe reducirse o administrarse menos frecuentemente. Forma de administrar Prozac dispersable: el comprimido se administra por vía oral como tal o previamente suspendido en agua, el que se desintegra instantáneamente.
Efectos Colaterales: Los siguientes efectos adversos se han asociado a fluoxetina y a otros inhibidores de la recaptación de la serotonina. Observados comúnmente: los eventos adversos observados más comúnmente en asociación con el uso de clorhidrato de fluoxetina y no vistos con una incidencia equivalente entre aquellos pacientes tratados con placebo fueron: síntomas asociados al sistema nervioso, incluyendo ansiedad, nerviosismo e insomnio; somnolencia y fatiga o astenia; temblores; transpiración; molestias gastrointestinales, incluyendo anorexia, náusea y diarrea; y mareos o inestabilidad. Asociados con la interrupción del tratamiento: el 15% de los aproximadamente 4.000 pacientes que han recibido clorhidrato de fluoxetina en los estudios clínicos previos a su comercialización en los Estados Unidos interrumpieron el tratamiento debido a algún efecto adverso; las causas más comunes que llevaron a la interrupción fueron: psiquiátricas (5.3%), primariamente nerviosismo, ansiedad e insomnio; digestivas (3.0%), fundamentalmente náuseas; sistema nervioso (1.6%), fundamentalmente mareos; generales (1.5%), fundamentalmente astenia y dolores de cabeza; y dermatológicas (1.4%), fundamentalmente erupción y prurito. Incidencia en los estudios clínicos controlados: las tablas siguientes enumeran los eventos adversos que ocurrieron con una frecuencia del 1% o más entre los pacientes que tomaron clorhidrato de fluoxetina que participaron en ensayos controlados comparando clorhidrato de fluoxetina con placebo. Se debe notar que estos valores no pueden ser utilizados para predecir la incidencia de efectos secundarios en una práctica médica usual en donde las características de los pacientes y otros factores difieren de aquellos observados en los ensayos clínicos. Asimismo, las frecuencias citadas no pueden ser comparadas con los valores obtenidos a partir de otras investigaciones clínicas en donde se han incluido tratamientos, indicaciones e investigadores diferentes. Los números citados, sin embargo, suministran una cierta base para la estimación de la contribución relativa de los factores medicamentosos y no medicamentosos en el grado de incidencia de efectos secundarios en la población estudiada. Ver Tabla Otros eventos observados durante la evaluación previa a la comercialización de clorhidrato de fluoxetina. Durante los estudios clínicos en los Estados Unidos, se administraron dosis múltiples de clorhidrato de fluoxetina a aproximadamente 5.600 sujetos. Los eventos asociados con esta administración fueron registrados por investigadores clínicos utilizando una terminología descriptiva de su propia elección. En consecuencia no es posible proporcionar un estimado interpretable de la cantidad de individuos que experimentaron eventos adversos sin primero agrupar los tipos de eventos similares dentro de un número limitado de categorías de eventos estandarizados. En la tabulación que se da a continuación se ha utilizado la terminología que aparece en el diccionario Costart para clasificar los eventos adversos reportados. Las frecuencias presentadas representan la proporción de los 5.600 pacientes expuestos a clorhidrato de fluoxetina que experimentaron algún efecto secundario, en por lo menos una ocasión, mientras estuvieron bajo tratamiento con clorhidrato de fluoxetina. Todos los eventos reportados han sido incluidos, excepto aquellos que ya hubieran sido agrupados en las tablas, aquellos en los que la terminologia del diccionario Costart fuera demasiado general para ser informativa, y aquellos en los cuales la relación con el medicamento fuera remota. Es importante enfatizar que si bien los eventos reportados ocurrieron durante el tratamiento con clorhidrato de fluoxetina, eso no quiere decir necesariamente que hayan sido causados por éste. Los eventos fueron además clasificados dentro de las categorías del sistema corporal y enumerados en orden de frecuencia decreciente utilizando las siguientes definiciones; los eventos adversos frecuentes se definen como aquellos que ocurrieron en una o más ocasiones en por lo menos 1/100 pacientes; los eventos adversos infrecuentes son aquellos que ocurrieron en 1/100 a 1/1.000 pacientes; y los eventos raros fueron aquellos que ocurrieron en menos de 1/1.000 pacientes. Generales: frecuentes: escalofríos. Infrecuentes: escalofríos con fiebre, quistes, edema facial, efecto de "cruda" o "resaca", dolor de mandíbula, malestar general, dolor de cuello, rigidez de cuelllo y dolor pélvico. Raros: agrandamiento abdominal, celulitis, hidrocefalia, hipotermia, síndrome LE, moniliasis y enfermedad de suero. Sistema cardiovascular: Infrecuentes: angina pectoris, arritmia, hemorragia, hipertensión, hipotensión, migraña, hipotensión postural, síncope y taquicardia. Raros: bloqueo auriculoventricular de primer grado, bradicardia, bloque de rama, isquemia cerebral, infarto del miocardio, tromboflebitis, cefalea vascular y arritmia ventricular. Aparato digestivo: Frecuente: aumento en el apetito. Infrecuentes: estomatitis aftosa, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis, gingivitis, glositis, anomalías en las pruebas de función hepática, melena, estomatitis, sed. Raros: diarrea con sangre, colecistitis, colelitiasis, colitis, úlcera duodenal, enteritis, incontinencia fecal, hematemesis, hepatitis, hepatomegalia, hiperclorhidria, aumento en la salivación, ictericia, dolor hepático, úlceras de la boca, agrandamiento de las glándulas salivales, úlcera gástrica, decoloración de la lengua y edema de la lengua. Sistema endócrino: Infrecuentes: hipotiroidismo. Raros: bocio e hipertiroidismo. Sistema hemolinfático: Infrecuentes: anemia y linfadenopatía. Raros: aumento del tiempo de sangrado, discrasia sanguínea, leucopenia, linfocitosis, petequias, púrpura, aumento de la eritrosedimentación y trombocitemia. Metabólico y nutricional: Frecuentes: pérdida de peso. Infrecuentes: edema generalizado, hipoglucemia, edema periférico y ganancia de peso corporal. Raros: deshidratación, gota, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperlipemia, reacción hiperglucémica, hipocalemia, hiponatremia y anemia ferropénica. Sistema musculoesquelético: Infrecuentes: artritis, dolor óseo, bursitis, tenosinovitis y espasmos musculares. Raros: necrosis ósea, condrodistrofia, hemorragia muscular, miositis, osteopororis, fractura patológica y artritis reumatoide. Sistema nervioso: Frecuentes: sueños anormales y agitación. Infrecuentes: trastornos de la marcha, síndrome cerebral agudo, acatista, amnesia, apatía, ataxia, síndrome bucolingual, estimulación del sistema nervioso central, convulsión, delirio, despersonalización, labilidad emocional, euforia, alucinaciones, hostilidad, hiperquinesia, hiperestesia, incoordinación, aumento de la libido, reacción maníaca, neuralgia, neuropatía, reacción paranoide, psicosis y vértigo. Raros: anormalidades electroencefalográficas, reacción antisocial, síndrome cerebral crónico, parestesia peribucal, depresión del sistema nervioso central, coma, disartria, distonía, síndrome extrapiramidal, hipertonía, histeria, mioclono, nistagmus, parálisis, disminución de los reflejos, estupor, y tortícolis. Sistema respiratorio: Frecuentes: bronquitis, rinitis y bostezos. Infrecuentes: asma, epistaxis, hipo, hiperventilación y pulmonía. Raros: apnea, hemoptisis, hipoxia, edema de laringe, edema pulmonar, fibrosis/alveolitis pulmonar y derrame pleural. Piel y anexos: Infrecuentes: acné, alopecia, dermatitis por contacto, piel seca, herpes simplex, erupción maculopapular y urticaria. Raros: eczema, eritema multiforme, dermatitis micótica, herpes zoster, hirsutismo, psoriasis, erupción purpúrica, erupción pustular, seborrea, decoloración cutánea, hipertrofia cutánea, nódulos subcutáneos y erupción vesiculobulosa. Sentidos especiales: Infrecuentes: ambliopía, conjuntivitis, dolor de oído, dolor de ojo, midriasis, fotofobia y tinitus. Raros: blefaritis, cataratas, lesión corneal, sordera, diplopia, hemorragia ocular, glaucoma, iritis, ptosis, estrabismo y pérdida del gusto. Sistema urogenital: Infrecuentes: eyaculación anormal, amenorrea, dolor mamario, cistitis, disuria, enfermedad fibrocística de la mama, impotencia, leucorrea, menopausia, menorragia, trastornos ováricos, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, trastornos en la micción y vaginitis. Raros: aborto, albuminuria, crecimiento mamario, dispareunia, epididimitis, lactancia en la mujer, ematuria, hipomenorrea, cálculos renales, metrorragia, orquitis, poliuria, pielonefritis, piuria, salpingitis, dolor uretral, uretritis, trastornos de tracto urinario, urolitiasis, hemorragia uterina, espasmos uterinos, y hemorragia vaginal. Reportes post-introductorios: los reportes voluntarios de eventos adversos asociados temporalmente con clorhidrato de fluoxetina que se han recibido a partir de su introducción al mercado y que pueden no tener una relación causal con el medicamento incluyen los siguientes: anemia aplástica, accidente vascular cerebral, confusión, disquinesia (incluyendo, por ejemplo, el reporte de un caso en que se desarrolló un síndrome bucolingual masticatorio con protrusión involuntaria de la lengua en una mujer de 77 años de edad después de 5 semanas de tratamiento con fluoxetina, el mismo que se resolvió por completo en el transcurso de los meses siguientes a la suspensión del medicamento), equimosis, neumonía, eosinófila, hemorragia gastrointestinal, hemorragia vaginal después de la suspensión del medicamento, hiperprolactinemia, anemia hemolítica del mecanismo inmune, ideas suicidas, trastornos del movimiento, eventos semejantes al síndrome neurolético maligno, pancreatitis, pancitopenia, púrpura trombocitopénica, trombocitopenia y comportamiento violento. Abuso y dependencia: Dependencia física y psicológica: no se ha estudiado de manera sistemática, ni en animales ni en humanos el potencial de abuso, tolerancia, o dependencia física de clorhidrato de fluoxetina. Si bien la experiencia clínica previa a la comercialización de clorhidrato de fluoxetina no reveló ninguna tendencia al síndrome de abstinencia o a conductas de búsqueda de la droga por parte del paciente, estas observaciones no fueron sistemáticas y no es posible predecir sobre la base de esta experiencia limitada si una droga activa a nivel del sistema nervioso central va a ser utilizada en abuso o con propósitos distintos a los prescritos una vez en el mercado. En consecuencia, los médicos deben prestar particular atención a aquellos pacientes con historia de abuso de drogas en búsqueda de signos de abuso o uso indebido de clorhidrato de fluoxetina (por ejemplo, desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis, o conducta tendiente a obtener más medicación).
Contraindicaciones: El clorhidrato de fluoxetina está contraindicado en los pacientes que se sabe son hipersensibles al medicamento. Inhibidores de la monoaminoxidasa. Fluoxetina no dede ser usado en combinación con IMAO, o dentro de los 14 días siguientes a la suspensión del tratamiento con un IMAO. Debido a que las vidas medias de fluoxetina y su metabolito activo son muy largas, cuando menos se deberá esperar 5 semanas (o aún más tiempo, especialmente si la fluoxetina se ha prescripto en forma crónica y/o a dosis más elevadas [véase Acumulación y eliminación lenta, bajo Farmacología Clínica]) después de suspender la fluoxetina, para poder iniciar el tratamiento con un IMAO. Casos serios fatales de síndrome serotoninérgico (el cual semeja al síndrome neuroléptico maligno) se han reportado en pacientes tratados con fluoxetina y con IMAO en un período cercano.
Advertencias: Erupción y eventos posiblemente alérgicos: en los Estados Unidos, durante las pruebas previas a su comercialización, en más de 5.600 pacientes tratados con fluoxetina, aproximadamente el 4% desarrolló erupción y/o urticaria. Dentro de estos casos, casi una tercera parte interrumpió el tratamiento debido a la erupción y/o los signos o síntomas sistémicos asociados con la misma. Los hallazgos clínicos reportados en asociación con la erupción incluyen fiebre, leucocitosis, artralgias, edema, síndrome de túnel del carpo, distress respiratorio, linfadenopatía, proteinuria y ligera elevación de las transaminasas. La mayoría de los pacientes mejoró rápidamente con la interrupción del medicamento y/o tratamiento con antihistamínicos o esteroides, y todos los pacientes que experimentaron estos eventos se recuperaron completamente. En estudios clínicos previos a la comercialización, 2 pacientes desarrollaron enfermedad cutánea sistémica seria. En ningún paciente hubo un diagnóstico inequívoco, pero en un caso se pensó que se trataba de una vasculitis leucocitoblástica, y en el otro, un síndrome descamativo severo fue considerado como una vasculitis o un eritema multiforme. Otros países tuvieron síndromes sistémicos sugestivos de enfermedad del suero. Desde la introducción de clorhidrato de fluoxetina se ha desarrollado, en pacientes con exantema, efectos sistémicos posiblemente relacionados con vasculitis. Aunque estos efectos son raros, pueden ser graves, afectando al pulmón, al riñón o al hígado. Se ha informado de casos de muerte en asociación con estos efectos sistémicos. Se han reportado eventos anafilactoides solos y en combinación que incluyen broncoespasmo, angioedema y urticaria. En raras ocasiones se han reportado eventos pulmonares, incluso procesos inflamatorios de histopatología variable y/o fibrosis. Estos eventos han ocurrido con disnea como único síntoma precedente. No se sabe si esos efectos sistémicos y el exantema tienen una causa subyacente común, o si se deben a diferentes etiologías o procesos patógenos. Además, no se ha identificado una base inmunológica subyacente específica para estos eventos. El clorhidrato de fluoxetina se debe interrumpir cuando se presente una erupción cutánea u otro fenómeno aparentemente alérgico para el que no se haya identificado otra etiología posible.
Precauciones: General: Ansiedad e insomnio: en un 10% a un 15% de los pacientes tratados con clorhidrato de fluoxetina se reportaron ansiedad, nerviosismo e insomnio. Estos síntomas llevaron a la interrupción del medicamento en el 5% de los pacientes tratados con clorhidrato de fluoxetina. Alteraciones del peso y del apetito: la pérdida de peso significativa, especialmente en aquellos pacientes deprimidos y con bajo peso, puede ser un resultado indeseable del tratamiento con clorhidrato de fluoxetina. En estudios clínicos controlados, aproximadamente 9% de los pacientes tratados con clorhidrato de fluoxetina experimentó anorexia. Esta incidencia es aproximadamente 6 veces superior a la observada en los controles que recibieron placebo. Se observó una pérdida de peso corporal superior a un 5% en un 13% de los pacientes tratados con clorhidrato de fluoxetina, comparado con sólo un 4% de los que recibieron placebo y un 3% de los pacientes tratados con antidepresivos tricíclicos. Sin embargo, sólo en raros casos la pérdida de peso ha sido causa de interrupción del tratamiento con clorhidrato de fluoxetina. Activación de la manía/hipomanía: durante las pruebas previas a su comercialización, se observó la aparición de hipomanía o manía en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con fluoxetina. La activación de la manía/hipomanía, también ha sido reportada en una pequeña proporción de pacientes con trastornos afectivos mayores tratados con otros antidepresivos disponibles en el mercado. Convulsiones: 12 pacientes entre los más de 6.000 evaluados mundialmente antes de la comercialización de fluoxetina, experimentaron convulsiones (o eventos que podrian haber sido convulsiones según la descripción), una proporción del 0.2% que parece ser similar a la asociada con otros agentes antidepresivos. El clorhidrato de fluoxetina deber ser administrado con cuidado en pacientes con historia de convulsiones. Suicidio: la posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la depresión y puede persistir hasta que aparezca una remisión significativa. Es necesaria la supervisión cercana de los pacientes de alto riesgo en las etapas iniciales del tratamiento. Para disminuir el riesgo de una sobredosis se deben prescribir el menor número de cápsulas de clorhidrato de fluoxetina posible, consistentes con un buen manejo del paciente. La vida media de eliminación de la fluoxetina y sus metabolitos: debido a la vida media de eliminación prolongada de la droga madre y su metabolito activo principal, los cambios en las dosis no se van a reflejar totalmente en el plasma durante varias semanas, lo cual afecta tanto la estrategia para el ajuste a la dosis final como también la interrupción del tratamiento cuando estuviera indicado (véanse Farmacológica y Posología). Hiponatremia: se han reportado varios casos de hiponatremia (algunos con sodio sérico menor de 110 mmol/l). Al parecer la hiponatremia fue reversible después de suspender el clorhidrato de fluoxetina. Aunque estos casos fueron con una variedad de posibilidades etiológicas, es posible que algunas se hayan debido al síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIHAD). La mayoría de estas ocurrencias se presentaron en pacientes de edad avanzada y en pacientes que estaban tomando diuréticos o que estaban depletados de volumen previamente. En un estudio, doble-ciego controlado con placebo, 10 de los 313 pacientes que recibían fluoxetina y 6 de los 320 pacientes que recibían placebo tuvieron una disminución de la concentración plasmática de sodio por debajo de los valores de referencia; esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La concentración más baja encontrada fue de 129 mmol/l. Las disminuciones observadas en los niveles plasmáticos de sodio no fueron clínicamente significatiavas. Control de la glicemia: en pacientes diabéticos ha ocurrido hipoglicemia durante el tratamiento con fluoxetina y la hiperglicemia ha seguido a la discontinuación. Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: la experiencia clínica con el uso de clorhidrato de fluoxetina en pacientes con enfermedades sistémicas concomitantes es limitada. Es aconsejable ser cauteloso en el uso de clorhidrato de fluoxetina en pacientes con enfermedades o condiciones que puedan afectar el metabolismo o las respuestas hemodinámicas. La fluoxetina no ha sido evaluada o utilizada, al menos de manera apreciable, en pacientes con historia de infarto del miocardio reciente o de enfermedad cardíaca inestable. Los pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos sistemáticamente de los estudios clínicos durante las pruebas previas a la comercialización del producto. Sin embargo, los electrocardiogramas de 312 pacientes que recibieron clorhidrato de fluoxetina en estudios doble-ciego fueron evaluados de manera retrospectiva; no se observaron anormalidades en el sistema de conducción que dieran lugar a bloqueo cardíaco. La frecuencia cardíaca promedio disminuyó en aproximadamente 3 latidos/min. En sujetos con cirrosis hepática, la depuración de fluoxetina y su metabolito activo, norfluoxetina, disminuyeron, aumentando en consecuencia la vida media de eliminación de estas sustancias. En pacientes con cirrosis se debe utilizar una dosis menor o menos frecuente. Ya que la fluoxetina es metabolizada en forma extensa, la excreción del medicamento no modificado en la orina es una vía de eliminación menor. Sin embargo, hasta que un número adecuado de pacientes con trastornos renales severos se hayan evaluado durante el tratamiento crónico con fluoxetina, se le debe utilizar con precaución en dicho tipo de pacientes. El clorhidrato de fluoxetina puede alterar el control glucémico en pacientes con diabetes. Como sucede con muchos otros tipos de medicamentos cuando son ingeridos de manera concomitante por pacientes con diabetes, quizá sea necesario ajustar la dosificación de insulinas y/o hipoglucémicos orales al instituir o suspender el tratamiento con clorhidrato de fluoxetina. Interferencia con la actividad cognitiva y motora: cualquier droga psicoactiva puede afectar el juicio, el pensamiento, o la habilidad motriz y, en consecuencia, se debe recomendar cautela a los pacientes que operan maquinarias peligrosas, incluyendo automóviles, hasta que aquellos tengan la certeza razonable de que el tratamiento no les está afectando de manera adversa. Información para los pacientes: se recomienda a los médicos discutir los siguientes tópicos con los pacientes a los que se les prescribe fluoxetina: debido a que el clohidrato de fluoxetina puede afectar el juicio, el pensamiento, o la habilidad motora, se les debe advertir a los pacientes que eviten conducir un automóvil, operar maquinarias peligrosas, hasta que tengan una certeza razonable de que su funcionamiento en dichas áreas no está siendo afectado. Se les debe avisar a los pacientes que informen al médico si están tomando o planean tomar cualquier medicamento de prescripción, de libre acceso o alcohol. Se les debe avisar a las pacientes que notifiquen al médico si han quedado embarazadas o planean quedar embarazadas durante el tratamiento. Se les debe avisar a las pacientes que notifiquen al médico si están amamantando. Se les debe advertir a los pacientes que notifiquen al médico si desarrollan alguna erupción o ronchas. Pruebas de laboratorio: no se recomiendan pruebas específicas de laboratorio. Carcinogénesis,mutagénesis, alteraciones de la fertilidad: no existe evidencia de que el uso de clorhidrado de fluoxetina cause carcinogénesis, mutagénesis o alteraciones de la fertilidad. La administración de fluoxetina por 2 años en la dieta de ratas y ratones a niveles equivalentes a aproximadamente 7.5 y 9.0 veces la dosis máxima en humanos (80 mg) respectivamente, no produjo evidencia de carcinogénesis. Se ha demostrado que ni fluoxetina ni norfluoxetina tienen efectos genotóxicos en base a los siguientes ensayos; ensayo de mutación bacteriana, ensayo de reparación de ADN en cultivo de hepatocitos de rata, ensayo de linfoma de ratón y en ensayo de intercambio de cromatinas hermanas "in vitro" en células de médula de hámster chino. Dos estudios de fertilidad en ratas que recibieron dosis de aproximadamente 5 y 9 veces la dosis máxima en humanos (80 mg) indicaron que fluoxetina no tiene efectos adversos en la fertilidad. Se encontró una ligera disminución del consumo de alimentos y una supresión del aumento de peso de la madre. Embarazo: Efectos teratogénicos: se han hecho estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis 9 y 11 veces la dosis máxima en humanos (80 mg) respectivamente, no encontrándose evidencia de daño al feto causado por clorhidrato de fluoxetina. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no son siempre predictores de las respuestas del ser humano, este medicamento se debe utilizar durante el embarazo sólo en caso de ser claramente necesario. Trabajo de parto y parto: el efecto de clorhidrato de fluoxetina en el trabajo de parto y en el parto en humanos no se conoce. Madres amamantando: debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se deberá tener cuidado cuando se administre clorhidrato de fluoxetina a mujeres amamantando. En una muestra de leche materna, la concentración de fluoxetina más norfluoxetina fue de 70.4 ng/ml. La concentración en el plasma de la madre fue de 295.0 ng/ml. No se reportaron efectos adversos en el lactante. Uso en ancianos: la fluoxetina ha sido evaluada en pacientes ancianos, mayores de 60 años de edad, que recibieron fluoxetina en dosis de 20 mg diarios. En esos pacientes, no se identificó un patrón de acontecimientos adversos distintos al encontrado en pacientes más jóvenes. De cualquier manera, estos datos son insuficientes como para excluir posibles diferencias relacionadas a la edad durante la administración crónica, particularmente en pacientes de edad avanzada que tienen enfermedades sistémicas concomitantes o que están recibiendo otros medicamentos (véase Edad en Farmacología Clínica). Función plaquetaria: ha habido reportes raros de alteraciones de la función plaquetaria y/o resultados anormales en los estudios de laboratorio en pacientes que están tomando fluoxetina. A pesar de que han habido reportes de sangrado anormal en algunos pacientes que estaban tomando fluoxetina, no se ha establecido si existe una relación de causa a efecto.
Interacciones Medicamentosas: Como sucede con todos los medicamentos, el potencial de interacción a través de una variedad de mecanismos (farmacodinámicos, inhibición o intensificación farmacocinética del medicamento, etc.) constituye una posibilidad. Medicamentos metabolizados por P450IID6: aproximadamente entre el 3% y el 10% de la población general tiene una deficiencia genética que resulta en la reducción en los niveles de actividad de la isoenzima P450IID6 del citrocromo P450. A dichos individuos se les denomina "metabolizadores lentos" de medicamentos tales como debrisoquina, dextrometorfano y antidepresivos tricíclicos. Gran número de medicamentos, como la mayor parte de los antidepresivos incluyendo fluoxetina y otros inhibidores selectivos de la captación de serotonina, son metabolizados por esta isoenzima; motivo por el cual, tanto las propiedades farmacocinéticas como la proporción relativa de metabolitos se ven alterados en los "metabolizadores lentos". Sin embargo, para la fluoxetina y su metabolito, la suma de las concentraciones plasmáticas de los 4 enantiómeros activos es comparable entre los "metabolizadores lentos" y los 2 "metabolizadores normales" (ver Variabilidad en el metabolismo bajo Farmacología). La fluoxetina, al igual que otros agentes metabolizados por P450IID6, inhibe la actividad de esta isoenzima, y por lo tanto puede hacer que los "metabolizadores normales" se parezcan a los "metabolizadores lentos". El tratamiento con medicamentos que son metabolizados primordialmente por el sistema P450IID6 y que tienen un índice terapéutico relativamente estrecho, debe iniciarse en el límite inferior del rango de dosificación si el paciente está recibiendo fluoxetina en forma concomitante o si la ha tomado durante las 5 semanas anteriores. Por lo tanto, sus requerimientos de dosificación son similares a los habitualmente utilizados en el 3% al 10% de la población identificados como "metabolizadores lentos". De manera alternativa, la adición de fluoxetina al régimen de tratamiento de un paciente que ya está recibiendo un medicamento metabolizado por el P450IID6 incrementa la posibididad de que haya necesidad de reducir la dosis del medicamento original. Los medicamentos con un índice terapéutico estrecho son los de mayor preocupación (por ej.: flecainida, encainida, vinblastina, carbamacepina y los antidepresivos tricíclicos). Triptofano: 5 pacientes que recibieron clorhidrato de fluoxetina en combinación con triptofano experimentaron reacciones adversas, incluyendo agitación, inquietud y trastornos gastrointestinales. Inhibidores de la monoaminoxidasa: ver Contraindicaciones. Otros antidepresivos: ha habido incrementos superiores a 2 veces las concentraciones plasmáticas de otros antidepresivos previamente estables cuando se ha administrado clorhidrato de fluoxetina en combinación con estos agentes (ver Acumulación y eliminación lenta bajo Farmacología). Litio: ha habido reportes tanto de aumento como de disminución de los niveles de litio cuando éste se ha utilizado en forma concomitante con fluoxetina. Se han reportado casos de toxicidad por litio. Los niveles de litio deben vigilarse cuando ambos medicamentos se administren en forma concomitante. Depuración de diazepam: en algunos pacientes la vida media del diazepam administrado en forma concomitante puede hallarse prolongada (ver Acumulación y eliminación lenta bajo Farmacología). Efectos potenciales de la coadministración de drogas fuertemente unidas a las proteínas plasmáticas: debido a que la fluoxetina está firmemente ligada a las proteínas plasmáticas, la administración de fluoxetina a un paciente que esté tomando otro medicamento también fuertemente unido a las proteínas (por ej.: coumadin, digitoxina) puede causar un cambio en las concentraciones plasmáticas, lo que potencialmente puede resultar en un efecto adverso. Asimismo, también pueden ocurrir efectos adversos como resultado del desplazamiento de la fluoxetina unida a las proteínas por otros medicamentos que tienen un comportamiento similar en cuanto a su unión con las proteínas (ver Acumulación y eliminación lenta bajo Farmacología). Medicamentos activos a nivel del SNC: el riesgo de utilizar clorhidrato de fluoxetina en combinación con otros medicamentos activos a nivel del sistema nervioso central no ha sido evaluado de manera sistemática. En consecuencia, se debe tener cautela cuando sea necesaria la administración concomitante de clorhidrato de fluoxetina y de este tipo de medicamentos (ver Acumulación y eliminación lenta bajo Farmacología). Tratamiento electroconvulsivo: no existen estudios que establezcan el beneficio del uso combinado de TEC y fluoxetina. Ha habido reportes raros de convulsiones prolongadas en pacientes bajo tratamiento con fluoxetina que han recibido terapia electroconvulsiva.
Sobredosificación: Experiencia en humanos: a diciembre de 1987 se habían reportado 2 muertes entre los aproximadamente 38 casos de sobredosis aguda con fluoxetina, ya sea sola o en combinación con otras drogas y/o alcohol. Una muerte ocurrió en una paciente que tomó una sobredosis combinada con aproximadamente 1.800 mg de fluoxetina y una cantidad no determinada de maprotilina. Las concentraciones plasmáticas de fluoxetina y maprotilina fueron 4.57 mg/l y 4.18 mg/l, respectivamente. En el otro caso que concluyó en muerte del paciente se detectaron 3 drogas en el plasma a las concentraciones siguientes: fluoxetina, 1.93 mg/l; norfluoxetina, 1.10 mg/l; codeína, 1.80 mg/l; temazepam, 3.80 mg/l. Otro paciente que según el reporte tomó 3.000 mg de fluoxetina experimentó 2 convulsiones generalizadas que se resolvieron de manera espontánea sin tratamiento anticonvulsionante específico. La cantidad de droga que verdaderamente llegó a absorberse pudo haber sido menor debido a vómitos. En los casos en que la sobredosis con fluoxetina ocurrió a dosis mayores, hubo náusea y vómito significativos. Otros síntomas prominentes de sobredosis incluyeron agitación, inquietud, hipomanía, y otros signos de excitación a nivel del SNC. Excepto por las 2 muertes mencionadas, todos los otros casos de sobredosis se recuperaron sin consecuencias residuales. Desde su introducción, los reportes de muerte atribuida a fluoxetina sola han sido extremadamente raros. Experiencia en animales: los estudios en animales no suministran una información necesariamente válida o precisa acerca de tratamiento de la sobredosis en humanos. Sin embargo, los experimentos en animales pueden suministrar información útil acerca de las posibles estrategias para el tratamiento. La dosis media letal oral en ratas y ratones fue de 452 y 248 mg/kg, respectivamente. Las dosis orales altas, agudas, produjeron hiperirritabilidad y convulsiones en varias especies animales. De 6 perros sobredosificados intencionalmente con fluoxetina oral, 5 experimentaron convulsiones generalizadas. Las convulsiones fueron controladas inmediatamente por la inyección I.V. de una dosis veterinaria standard de diazepam. En este estudio de administración por corto tiempo, la concentración plasmática más baja en la que ocurrió convulsión fue solamente el doble de la concentración plasmática máxima observada en humanos que tomaban 80 mg/día en forma crónica. En otro estudio de dosis única, los electrocardiogramas de perros tratados con dosis altas no revelaron prolongación del intervalo PR, QRS o QT. Se observó taquicardia y un aumento en la presión arterial. En consecuencia, no se sabe cuál es el valor del electrocardiograma en predecir toxicidad cardíaca. De todas maneras, en casos de sobredosificación en humanos se debe monitorizar el electrocardiograma en forma ordinaria (ver Manejo de la sobredosis). Manejo de la sobredosis: establecer y mantener una vía aérea; asegurar una oxigenación y ventilación adecuadas. En el tratamiento de la sobredosis se debe considerar el uso de carbón activado que puede ser suministrado con sorbitol, y que resulta ser igual o más efectivo que la emesis o el lavado gástrico. Es recomendable monitorizar los signos vitales y el ritmo cardíaco juntamente con otras medidas generales sintomáticas y de sostén. Basado en la experiencia en animales, que pueden no ser relevantes para los humanos, las convulsiones incluidas por fluoxetina que no se resolvieran de manera espontánea pueden responder al diazepan. No existen antídotos específicos para clorhidrato de fluoxetina. La diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión por la transfusión de recambio, probablemente no tengan valor alguno debido al gran volumen de distribución de la fluoxetina. En el manejo de la sobredosis se debe considerar la posibilidad de que el paciente haya ingerido una diversidad de drogas. En el caso específico de pacientes que están recibiendo o que recientemente han recibido fluoxetina y que podrían ingerir, por accidente o en forma intencional, cantidades excesivas de un antidepresivo tricíclico, es preciso proceder con cautela. En tales casos, la acumulación del tricíclico original y un metabolito activo podría aumentar la posibilidad de secuelas clínicamente significativas y extender el tiempo requerido de observación médica estrecha del paciente (Ver otros antidepresivos bajo Precauciones).
Presentaciones: Prozac: envase conteniendo 70 ml. Prozac dispersable: envase conteniendo 14 y 28 comprimidos.