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Pergolida

Sistema Nervioso Central : Antiparkinsonianos

Composición: Comprimidos 0.05 mg: cada comprimido contiene: Mesilato de Pergolida 0.05 mg (equivalente a Pergolida base 0.05 mg). Excipientes c.s. Comprimidos 0.25 mg: cada comprimido contiene: Mesilato de Pergolida 0.25 mg (equivalente a Pergolida base 0.25 mg). Excipientes c.s. Comprimidos 1 mg: cada comprimido contiene: Mesilato de Pergolida 1 mg (equivalente a Pergolida base 1 mg). Excipientes c.s. Descripción: El mesilato de pergolida es un potente agonista de receptores dopaminérgicos, tanto D1 como D2. El mesilato de pergolida es químicamente designado como mono metanosulfato 8B- (metiltio)- metil- 6- propilergolina. El peso molecular de la base es 314.5 mg; 1 mg de base corresponde a 3.18 umol. El mesilato de pergolida se proporciona en comprimidos que contienen 0.05; 0.25 y 1 mg de pergolida para administración oral.
Acción Terapéutica: Antiparkinsoniano.
Indicaciones: El mesilato de pergolida está indicado como tratamiento coadyuvante de la levodopa/inhibidor de la DOPA-decarboxilasa en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson. Se obtuvo evidencia para apoyar la eficacia del mesilato de pergolida como coadyuvante antiparkinsoniano en un estudio multicéntrico que incluyó a 376 pacientes con enfermedades de Parkinson de leve a moderada, quienes no toleran levodopa/carbidopa como lo manifiesta ser la disquinesia moderada a severa y/o fenómenos de "on-off". Los pacientes evaluados recibieron levodopa/carbidopa durante 3.9 años. La administración de mesilato de pergolida permitió una reducción en las dosis diarias de levodopa de 5% a 30%. Estos pacientes tratados con mesilato de pergolida mantuvieron un estado clínico equivalente o mejor al que tenían al iniciarse el tratamiento.
Propiedades: Propiedades farmacodinámicas: de acuerdo con diversas pruebas in vitro e in vivo, el mesilato de pergolida es 10 a 1000 veces más potente que la bromocriptina de acuerdo a una relación ponderal. El mesilato de pergolida inhibe la secreción prolactina en humanos, produce una elevación transitoria en las concentraciones séricas de hormona de crecimiento y una disminución en las concentraciones séricas de hormona luteinizante. En la enfermedad de Parkinson el efecto terapéutico se considera debido al estímulo directo de los receptores dopaminérgicos post-sinápticos del sistema nigroestriado. Propiedades farmacocinéticas: (absorción, distribución, metabolismo y eliminación): actualmente no se dispone de información sobre la biodisponibilidad sistémica después de la administración oral, debido a la falta de pruebas suficientemente sensibles para detectar el fármaco tras la administración de dosis únicas. Sin embargo, tras la administración oral de mesilato de pergolida marcado con C 14, aproximadamente el 55% de la radioactividad administrada puede recuperarse en la orina y el 5% en el CO2 expirado, lo que sugiere que una fracción significativa es absorbida. No puede concluirse nada sobre la magnitud del aclaramiento presistémico. No existen datos disponibles sobre la distribución post-absorción. Se han detectado al menos 10 metabolitos, incluyendo N-despropil pergolida y sulfóxido y sulfona de pergolida. La sulfona y el sulfóxido de pergolida son agonistas dopaminérgicos en animales. Los otros metabólicos detectados no han sido identificados, por lo que no se conoce si tienen o no actividad farmacológica. La vía principal de excreción es la vía renal. Pergolida se une a proteínas plasmáticas en un 90% aproximadamente. Esto se debe tener en cuenta cuando se administre juntamente con otros fármacos que tengan afinidad conocida por las proteínas plasmáticas. Pruebas de laboratorio: No hay pruebas de laboratorio específicas que se consideren esenciales para el manejo de pacientes que reciben mesilato de pergolida. Sin embargo, lo apropiado es realizar valoraciones periódicas rutinarias de todos los pacientes.
Posología: El mesilato de pergolida se administra por vía oral. La administración de mesilato de pergolida debe iniciarse con una dosis diaria de 0.05 mg durante los 2 primeros días. La dosis se incrementará gradualmente en 0.1-0.15 mg/día cada tercer día durante los siguientes 12 días de tratamiento. Posteriormente la dosis puede incrementarse, también cada tercer día, en 0.25 mg/día hasta conseguir la dosis óptima terapéutica. El mesilato de pergolida se administra generalmente en dosis divididas de 3 veces al día. Durante el escalado de la dosis de pergolida, la dosis concomitante de levodopa/inhibidor de la DOPA-decarboxilasa puede disminuirse con precaución. En los ensayos clínicos, la dosis diaria de mesilato de pergolida fue de 3 mg/día, la dosis diaria media concomitante de levodopa/inhibidor de la DOPA-decarboxilasa (expresada como levodopa) fue aproximadamente de 650 mg/día. La eficacia de mesilato de pergolida a dosis superiores de 5 mg/día no ha sido sistemáticamente evaluada.
Efectos Colaterales: Comúnmente observados: en los estudios previos a la comercialización, los efectos secundarios más frecuentes y que no presentaban una incidencia equivalente con el placebo, fueron: alteraciones del sistema nervioso, incluyendo disquinesia, alucinaciones, somnolencia, insomnio; alteraciones digestivas, incluyendo náuseas, estreñimiento, diarrea, dispepsia, y alteraciones del sistema respiratorio, incluyendo rinitis. Asociados con la suspensión del tratamiento: de 1200 pacientes que recibieron mesilato de pergolida en los ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en Estados Unidos y Canadá, el 27% discontinuó el tratamiento por efectos secundarios. Los efectos que más frecuentemente provocaron la suspensión fueron del sistema nervioso (15.5%). Fundamentalmente alucinaciones (7.8%) y confusión (1.8%). Casos fatales: véase Advertencias. Incidencia de ensayos clínicos controlados: la tabla que sigue enumera, con frecuencia superior al 1% entre los pacientes que tomaron mesilato de pergolida y que participaron en los ensayos clínicos previos a la comercialización, y que recibieron mesilato de pergolida o placebo. En un ensayo doble ciego de 6 meses de duración, los pacientes con enfermedad de Parkinson continuaron tomando levodopa/inhibidor de la DOPA-decarboxilasa y fueron asignados de forma randomizada al grupo de mesilato de pergolida o placebo como control adicional. El médico debe tener en cuenta que estos datos no son predictivos de la incidencia de ensayos clínicos en la medicina asistencial, donde los pacientes y otras circunstancias son diferentes a los de los ensayos clínicos. Asimismo, estos datos no pueden compararse con otros datos de investigación en los que están implicados otros tratamientos, indicaciones e investigaciones. Los datos, sin embargo, proporcionan al médico una base para estimar la contribución del fármaco o no en el índice de incidencia de efectos secundarios. Ver Tabla Estos efectos fueron observados durante la valoración previa a la comercialización de mesilato de pergolida. Esta sección reporta la frecuencia de efectos adversos valorados hasta octubre de 1998 que ocurrieron en un grupo de aproximadamente 1800 pacientes que tomaron dosis múltiples de mesilato de pergolida. La siguiente enumeración por sistema orgánico describe los efectos desde el punto de vista de la frecuencia relativa de reportes en la base de datos. Se usan las siguientes definiciones de frecuencia: efectos adversos frecuentes se definen como aquellos que ocurren cuando menos en 1/100 pacientes; efectos adversos infrecuentes son aquellos que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes; efectos raros son aquellos que ocurren en menos de 1/1000 pacientes. Generales: Frecuentes: cefalea, astenia, lesión accidental, dolor abdominal, dolor torácico, lumbalgia, síndrome gripal, dolor cervical, fiebre. Infrecuentes: edema facial, escalofríos, crecimiento abdominal, malestar, neoplasma, hernia, dolor pélvico, sepsis, celulitis, moniliasis, abscesos, dolor de mandíbula, hipotermia. Raros: síndrome abdominal agudo, síndrome LE. Sistema cardiovascular: Frecuentes: hipotensión postural, síncope, hipertensión, palpitaciones, vasodilatación, insuficiencia cardíaca congestiva. Infrecuentes: infarto de miocardio, taquicardia, paro cardíaco, electrocardiograma anormal, angina de pecho, tromboflebitis, bradicardia, extrasístole ventricular, accidente vascular cerebral, taquicardia ventricular, isquemia cerebral, fibrilación auricular, várices, embolia pulmonar, bloqueo aurículoventricular, choque. Raros: vasculitis, hipertensión pulmonar, pericarditis, migraña, bloqueo cardíaco, hemorragia cerebral. Sistema digestivo: Frecuentes: náusea, vómitos, dispepsia, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca, disfagia. Infrecuentes: flatulencia, pruebas anormales de función hepática, aumento de apetito, agrandamiento de las gándulas salivales, sed, gastroenteritis, gastritis, absceso periodontal, obstrucción intestinal, náuseas y vómitos, gingivitis, esofagitis, colelitiasis, caries dentales, hepatitis, úlcera estomacal, melena, hepatomegalia, hematemesis, eructos. Raros: sialoadenitis, úlcera péptica, pancreatitis, ictericia, glositis, incontinencia fecal, duodenitis, colitis, colecistitis, estomatitis, aftosa, úlcera esofágica. Sistema endocrino: infrecuentes: hipotiroidismo, adenoma, diabetes mellitus, HAD inapropiada. Raros: trastornos endocrinos, adenoma tiroideo. Sistema hemático y linfático: Frecuentes: anemia. Infrecuentes: leucopenia, linfoadenopatía, leucocitosis, trombocitemia, petequias, anemia megaloblástica, cianosis. Raros: púrpura, linfocitosis, eosinofilia, trombocitopenia, leucemia linfoblástica aguda, policitemia, esplenomegalia. Sistema metabólico y nutricional: Frecuentes: edema periférico, pérdida de peso, aumento de peso. Infrecuentes: deshidratación, hipocalemia, hipoglucemia, anemia por deficiencia de hierro, hiperglucemia, gota, hipercolesterolemia. Raros: desequilibrio electrolítico, caquexia, acidosis, hiperuricemia. Sistema músculo-esquelético: Frecuentes: contracturas, mialgias, artralgias. Infrecuentes: dolor en los huesos, tenosinovitis, sarcoma óseo, artritis. Raros: osteoporosis, atrofia muscular, osteomielitis.Sistema nervioso: Frecuentes: disquinesia, mareos, alucinaciones, confusión, somnolencia, insomnio, distonía, parestesia, depresión, ansiedad, temblores, aquinesia, síndrome extrapiramidal, alteraciones de la marcha, sueños anormales, incoordinación, psicosis, trastornos de la personalidad, nerviosismo, coreoatetosis, amnesia, reacción paranoica, pensamientos anormales. Infrecuentes: acatisia, neuropatía, neuralgia, hipertonía, delirios, convulsiones, aumento de la libido, euforia, inestabilidad emocional, disminución de la libido, vértigo, mioclonus, coma, apatía, parálisis, neurosis, hipercinesia, afasia, síndrome cerebral agudo, tortícolis, meningitis, reacción maníaca, hipoquinesia, hostilidad, agitación, hipotonía. Raros: estupor, neuritis, hipertensión craneal, hemiplejia, parálisis facial, edema cerebral, mielitis, alucinaciones y confusión después de la suspensión repentina.Sistema respiratorio: Frecuentes: rinitis, disnea, neumonía, faringitis, aumento de la tos. Infrecuentes: epistaxis, hipo, sinusitis, bronquitis, alteración de la voz, hemoptisis, asma, edema pulmonar, derrame pleural, laringitis, enfisema, apnea, hiperventilación, hemotórax, carcinoma de pulmón. Sistema de la piel y apéndices: Frecuentes: sudoración, exantema. Infrecuentes: decoloración de la piel, prurito, acné, úlcera cutánea, alopecía, piel seca, carcinoma de piel, seborrea, hirsutismo, herpes simplex, eczema, dermatitis por hongos, herpes zoster. Raros: exantema vesiculolobuloso, nódulo cutáneo, neoplasma cutáneo benigno, dermatitis liquenoide. Sistema de los sentidos especiales: Frecuentes: diplopía. Infrecuentes: otitis media, conjuntivitis, tinnitus, sordera, alteraciones del gusto, dolor de oídos, dolor de ojos, glaucoma, hemorragia ocular, fotofobia, defecto del campo visual. Raros: ceguera, cataratas, desprendimiento de retina, trastorno vascular de la retina. Sistema urogenital: Frecuentes: infección de las vías urinarias, poliaquiuria, incontinencia urinaria, hematuria, dismenorrea. Infrecuentes: disuria, mastalgia, menorragia, impotencia, cistitis, retención urinaria, aborto, hemorragia vaginal, vaginitis, priapismo, cálculos renales, enfermedad fibroquística de la mama, galactorrea, hemorragia uterina, urolitiasis, salpingitis, piuria, metrorragia, menopausia, insuficiencia renal, carcinoma mamario, carcinoma cervical. Raros: amenorrea, carcinoma de la vejiga, agrandamiento mamario, epididimitis, hipogonadismo, leucorrea, nefrosis, pielonefritis, dolor uretral, uricoaciduria, hemorragia por supresión.
Contraindicaciones: El mesilato de pergolida está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a este fármaco o a otros derivados ergotamínicos.
Advertencias: Hipotensión sintomática: en los ensayos clínicos, aproximadamente el 10% de los pacientes que tomaron mesilato de pergolida con levodopa refirieron hipotensión ortostática sintomática y/o sostenida, especialmente al inicio del tratamiento. Con el escalado de la dosis generalmente se desarrolla tolerancia a la hipotensión. Por ello es importante advertir a los pacientes del riesgo y comenzar el tratamiento con dosis bajas y aumentarlas gradualmente con precaución durante un período de 3 a 4 semanas (véase Posología). Alucinaciones: en los ensayos clínicos controlados, el mesilato de pergolida con levodopa causó alucinaciones en el 14% de los pacientes. Fueron de suficiente intensidad como para suspender el tratamiento en el 3% de los pacientes incluidos; no se observó tolerancia a este efecto indeseado. Riesgo de efectos fatales: en el estudio controlado con placebo, 2 de 18 pacientes con placebo murieron en comparación con 1 de 189 pacientes tratados con mesilato de pergolida. De los 2299 pacientes tratados con mesilato de pergolida en estudios previos a la comercialización valorados hasta octubre de 1988, 143 murieron mientras estuvieron en tratamiento o poco después de suspender el fármaco. La población de pacientes sometida a valoración estaba compuesta de personas de edad avanzada, enfermas y con riesgo de muerte. Parece poco probable que el mesilato de pergolida haya tenido algo que ver en estas muertes, pero no se puede excluir con absoluta certeza la posibilidad de que pergolida reduzca la supervivencia de los pacientes. Se hizo una revisión caso por caso del curso clínico de los pacientes que murieron y no se descubrió ningún conjunto único de signos, síntomas, ni resultados de laboratorio que sugirieran que el tratamiento con pergolida hubiera causado su muerte. Sesenta y ocho por ciento (68%) de los pacientes que murieron tenían 65 años de edad o más. No ocurrió ninguna muerte (aparte de un suicidio) dentro del primer mes de tratamiento; la mayoría de los pacientes que murieron habían estado tomando pergolida durante años. Una frecuencia relativa de las causas de muerte por sistema orgánico son: insuficiencia pulmonar /neumonía, 35%; cardiovascular, 30%; cáncer, 11%; desconocida, 8.4%; infección, 3.5%; síndrome extrapiramidal, 3.5%; accidente vascular cerebral, 2.1%; lesión 1.4%; suicidio 1.4%; deshidratación, 0.7%; glomerulonefritis, 0.7%.
Precauciones: Generales: debe tenerse precaución cuando se administra mesilato de pergolida a pacientes con arritmias cardíacas. En un estudio que comparaba mesilato de pergolida y placebo, los pacientes que tomaron mesilato de pergolida presentaron significativamente más episodios de extra sístoles auriculares y de taquicardia sinusal. La administración de mesilato de pergolida en pacientes que están tomando levodopa puede causar y/o exacerbar estados preexistentes de confusión y alucinación (véase Advertencias). La suspensión de pergolida se debe llevar a cabo en forma gradual siempre que sea posible, incluso si el paciente va a seguir recibiendo levodopa. La administración de mesilato de pergolida a pacientes que están recibiendo levodopa puede ocasionar y/o exacerbar la disquinesia preexistente. Información para los pacientes: Se debe informar a los pacientes y a sus familiares de las consecuencias adversas comunes del uso de mesilato de pergolida (véase Efectos Colaterales) y el riesgo de hipotensión (véase Advertencias). Se debe advertir a las pacientes que notifiquen al médico si se embarazan o si piensan embarazarse durante el tratamiento. Se debe advertir a las pacientes que notifiquen a su médico si están amamantando a un lactante. Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad: se han realizado estudios de carcinogenicidad durante 2 años en ratones, utilizando en la dieta niveles de mesilato de pergolida equivalentes a dosis orales de 0.6, 3.7, 36.4 mg/kg/día en machos y 0.6, 4.4 y 40.8 mg/kg/día en hembras. Se realizó un estudio de 2 años de duración en ratas utilizando niveles en la dieta equivalentes a dosis de 0.04, 0.18 y 0.88 mg/kg/día en machos y 0.05, 0.28 y 1.42 mg/kg/día en hembras. La dosis máxima estudiada en ratones y ratas fue aproximadamente de 340 y 12 veces la dosis máxima administrada a humanos en ensayos clínicos (6 mg/día equivalen a 0.12mg/kg/día). Una baja incidencia de neoplasias uterinas se presentó tanto en ratas como en ratones. Adenomas y carcinomas de endometrio se observaron en ratas y sarcomas de endometrio en ratones hembra. La aparición de dichas neoplasias es probablemente atribuible a la alta proporción estrógenos/progesterona que se presenta en los roedores como resultado de la inhibición de la acción de prolactina por el mesilato de pergolida. En humanos no están presentes los mecanismos endocrinos involucrados en roedores. Sin embargo, aunque no se conoce una correlación entre los tumores uterinos que se presentan en roedores tratados con pergolida y el riesgo en humanos, no hay suficientes datos en humanos para apoyar esta conclusión. Se evaluó el potencial mutagénico de mesilato de pergolida en una serie de pruebas que incluían el test de Ames de mutación bacteriana, el test de reparación del DNA en hepatocitos de rata cultivados, el test de punto de mutación en células L5178Y cultivadas y la determinación de la alteración cromosómica en médula ósea de hámsters chinos. Una leve respuesta mutagénica se notó en estudios in vitro de punto de mutación de células, utilizando células L5178Y, pero sólo tras la actividad metabólica de microsomas hepáticos de ratas. No se obtuvieron efectos mutagénicos en los otros 2 estudios in vitro ni en el estudio in vivo. Se desconoce la importancia de estos hallazgos para los humanos. Un estudio de fertilidad en machos y hembras mostró que la fertilidad se mantenía con 0.6 y 1.7 mg/kg/día pero se disminuía con 5.6 mg/kg/día. Se ha comunicado que la prolactina juega un papel en la estimulación y mantenimiento de los niveles de progesterona que se necesitan para la implantación en ratones, mientras que la alteración de la fertilidad con altas dosis ocurre por disminución de los niveles de prolactina. Uso durante el embarazo: se han realizado estudios de reproducción en ratones con dosis de 5; 16 y 45 mg/kg/día y en conejos a dosis de 2; 6 y 16 mg/kg/día. La dosis más alta ensayada en ratones y conejos fue 375 a 133 veces la dosis máxima en adultos de 6 mg/kg/día administrada en los ensayos clínicos controlados. En estos estudios no se evidenció daño al feto causado por mesilato de pergolida. No hay, sin embargo, ensayos clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Entre las mujeres que han recibido mesilato de pergolida para alteraciones endocrinas en los estudios previos a la comercialización, 33 mujeres resultaron embarazadas y tuvieron niños sanos y 5 presentaron alteraciones congénitas (2 mayores, 3 menores); no se estableció una relación de causalidad. Dado que los datos en humanos son limitados y que los datos en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, este fármaco debe ser utilizado durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Uso durante la lactancia: No se conoce si este fármaco se excreta por la leche humana. La acción farmacológica de mesilato de pergolida sugiere que puede interferir con la lactancia. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, y al potencial de reacciones adversas por mesilato de pergolida en niños lactantes, la decisión de continuar o suspender el tratamiento se tomará teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Uso en pediatría: No se ha establecido la eficacia y seguridad en niños.
Interacciones Medicamentosas: Los antagonistas de la dopamina, tales como neurolépticos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos) u ortopramidas (metoclopramida, sulpirida) no deben administrarse simultáneamente con mesilato de pergolida (agonista dopaminérgico); estos fármacos pueden disminuir la eficacia de mesilato de pergolida. Debido a que el 90% del mesilato de pergolida se une a las proteínas plasmáticas, se debe tener precaución cuando se administra simultáneamente con otros fármacos con afinidad conocida por estas proteínas.
Sobredosificación: No existe experiencia clínica con sobredosis masivas. La dosis más alta fue ingerida por un varón joven que no estaba en tratamiento con mesilato de pergolida, pero que tomó intencionadamente 60 mg. Experimentó vómitos, hipotensión y agitación. Otro paciente tomó 14 mg/día durante 23 días en lugar de la dosis recomendada de 1.4 mg/día. Experimentó movimientos involuntarios y hormigueo en brazos y piernas. En otros casos en que se ingirieron dosis de 7 a 19 mg/día se comunicaron alucinaciones, movimientos involuntarios y palpitaciones. La dosis diaria más alta prescripta en varios pacientes con enfermedad de Parkinson refractaria ha excedido los 30 mg. Los estudios en animales sugieren que las manifestaciones de sobredosis en humanos pueden incluir náuseas, vómitos, convulsiones, disminución de la presión sanguínea y estimulación del SNC. La dosis media oral letal en ratones y ratas fue de 54 y 15 mg/kg respectivamente. En el tratamiento de la sobredosis debe tenerse en cuenta la posibilidad de sobredosis múltiple, interacciones farmacológicas y particularidades farmacocinéticas en cada paciente. El tratamiento de la sobredosis puede precisar medidas de soporte para mantener la presión arterial. Debe monitorearse la función cardíaca. Si aparecen signos de estimulación del SNC puede estar indicada la administración de una fenotiazina u otro agente neuroléptico tipo butirofenona; la eficacia de estos fármacos en resolver los efectos de la sobredosis no ha sido constatada. Proteger las vías respiratorias del paciente y proporcionar la ventilación y perfusión adecuadas. Monitorizar y mantener dentro de los límites aceptables, los signos vitales del paciente, los gases sanguíneos, los electrolitos séricos, etc. La absorción de fármacos del sistema gastrointestinal puede disminuirse con la administración de carbón activado, que en muchos casos es más eficaz que el vómito o el lavado gástrico. Repetir la dosis de carbón activado para acelerar la eliminación de fármacos que se hayan ingerido. Cuidar las vías respiratorias del paciente cuando se emplee carbón activado o se realice vaciamiento gástrico. No hay experiencia con la diálisis o la hemoperfusión, aunque es improbable que estos métodos sean beneficiosos.
Conservación: Almacénese a temperatura ambiente controlada, 15ºC a 30 ºC.
Presentaciones: Comprimidos 0.05 mg: envase conteniendo 30 comprimidos. Comprimidos 0.25 mg: envase conteniendo 30 comprimidos. Comprimidos 1 mg: envase conteniendo 30 comprimidos.