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Composición:
Cada frasco-ampolla de Remicade contiene: Infliximab 100 mg. Ingredientes inactivos: Fosfato de Sodio, Monobásico, Monohidratado; Fosfato de Sodio, Dibásico, Dihidratado; Sucrosa; Polisorbato 80.
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Acción Terapéutica:
Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murínico, que se conjuga con gran afinidad tanto con formas solubles como transmembranosas de factor alfa de necrosis tumoral (F a NT), pero no con la linfocoxina alfa (F a NT). Infliximab inhibe la actividad funcional del F a NT en una amplia variedad de bioensayos in vitro: in vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con F a NT humano, un proceso que sigue su curso paralelo a la pérdida de bioactividad del F a NT.
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Indicaciones:
Remicade está indicado para: la reducción de los signos y síntomas en pacientes con artritis reumatoidea que presentan una respuesta inadecuada al metotrexato. El tratamiento de la enfermedad de Crohn moderada a grave, para la reducción de los signos y síntomas en pacientes que responden en forma inadecuada a los tratamientos convencionales. El tratamiento de fístulas enterocutáneas drenantes en pacientes con enfermedad de Crohn con formación de fístulas.
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Propiedades:
Propiedades farmacodinámicas: la evaluación histológica de biopsias colónicas, obtenidas antes y cuatro semanas después de la administración de infliximab, reveló una reducción sustancial de F a NT detectable. Los recuentos leucocitarios periféricos totales fueron afectados en grado mínimo en los pacientes tratados con infliximab, aunque los cambios en linfocitos, monocitos y neutrófilos reflejaron desplazamientos hacia valores normales. Las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de pacientes tratados con infliximab, mostraron que no había disminución en la respuesta proliferante a los estímulos, en comparación con los pacientes no tratados, y no se observaron cambios sustanciales en la producción de citoquina por parte de las CMSP estimuladas después del tratamiento con infliximab. El análisis de las células mononucleares de la lámina propia, obtenidas por biopsia de la mucosa intestinal, mostró que el tratamiento con infliximab causó una reducción en el número de células capaces de expresar el F a NT y el interferón. Otros estudios histológicos ofrecen evidencia de que el tratamiento con infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias dentro de las áreas afectadas en el intestino y la presencia de marcadores de inflamación en tales sitios. Se han hallado concentraciones elevadas de F a NT en las articulaciones de pacientes con artritis reumatoidea, las que se relacionan con una actividad elevada de la enfermedad. En la artritis reumatoidea, el tratamiento con infliximab redujo la infiltración de células inflamatorias dentro de las áreas inflamadas de la articulación, así como la expresión de moléculas mediadoras de la adherencia, quimioatracción celular y degradación celular. Después del tratamiento con infliximab, los pacientes exhibieron concentraciones menores de interleuquina 6 sérica (IL-6) y proteína C-reactiva (PCR), en comparación con los valores basales. Además, los linfocitos de sangre periférica no mostraron una reducción significativa en el número o en las respuestas proliferantes al estímulo mitógeno in vitro, cuando se compararon con las células de pacientes no tratados. Propiedades farmacocinéticas: las infusiones I.V. individuales de 1, 5, 10 ó 20 mg/kg de infliximab dieron aumentos proporcionales a la dosis en la concentración sérica máxima (Cmax) y en el área bajo la curva de la concentración en función del tiempo (ABC). El volumen de distribución en estado de equilibrio dinámico (Vd) no dependió de la dosis administrada e indicó que infliximab se distribuye mayormente dentro del compartimento vascular. No se observó una farmacocinesis dependiente del tiempo. Los pasajes de eliminación para infliximab no han sido caracterizados. A la dosis individual recomendada, de 5 mg/kg, los parámetros farmacocinéticos medianos, derivados para infliximab, incluyeron una Cmax de 118 microgramos/ml, un Vd de 3.0 litros y una vida media terminal de 9.5 días. En la mayoría de los pacientes, infliximab pudo detectarse en el suero durante 8 semanas, a esta dosis. No se observaron diferencias importantes en la farmacocinesis entre los pacientes pertenecientes a diferentes grupos demográficos o con índices de menoscabo leve de la función hepática o renal. Después de una dosis inicial de infliximab, las infusiones repetidas a las 2 y 6 semanas, en pacientes con artritis reumatoidea, demostraron cuadros previsibles de concentración en función del tiempo después en cada tratamiento. No hubo acumulación sistémica de infliximab cuando se continuó el tratamiento repetido con 3 mg/kg o con 10 mg/kg a intervalos de cuatro u ocho semanas, en pacientes con artritis reumatoidea. Además, no se observaron diferencias importantes en la depuración ni en el volumen de distribución, en subgrupos de pacientes definidos por edad, peso o función hepática o renal.
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Posología:
Remicade está destinada al uso I.V. en pacientes adultos; el fármaco no ha sido estudiado en niños. La dosis recomendada para enfermedad de Crohn es de: 5 mg/kg administrados como una sola infusión I.V. para el tratamiento de la actividad patológica moderada a grave, en pacientes con respuestas inadecuadas al tratamiento convencional de la enfermedad de Crohn. 5 mg/kg por vía I.V., seguidos de dosis adicionales de 5 mg/kg administradas a las 2 y 6 semanas después de la primera infusión, para el tratamiento de la(s) fístula(s) causadas por la enfermedad de Crohn. En artritis reumatoidea, la dosis recomendada es: inicialmente, de 3 mg/kg por infusión I.V., durante un período de 2 horas, seguidos de dosis adicionales de 3 mg/kg por infusión a las 2 y 6 semanas después de la administración inicial y cada 8 semanas posteriormente. La dosis puede aumentarse a 10 mg/kg cada 8 semanas si se observa una respuesta inadecuada a la dosis de 3 mg/kg. Remicade debe administrarse en combinación con metotrexato. Preparación y administración: calcular la dosis y el número de frasco ampollas necesarios de Remicade. Cada frasco-ampolla de Remicade contiene 100 mg de infliximab. Calcular el volumen total de la solución reconstituida de Remicade que se necesitará. Reconstituir cada frasco-ampolla de Remicade con 10 ml de agua para inyección, usando una jeringa equipada con una aguja de calibre 21 o más pequeña. Retirar la tapa de arrancar del vial y limpiar la parte superior con un paño con alcohol al 70%. Insertar la aguja de la jeringa en el vial a través del centro del tapón de goma y dirigir el chorro de agua para inyección a la pared de vidrio del vial. No usar el vial si no se detecta un vacío. Arremolinar la solución suavemente, haciendo girar el vial para disolver el polvo liofilizado. Evitar la agitación prolongada o vigorosa. No sacudir. No es raro que la solución forme espuma durante la reconstitución. Permitir que la solución reconstituida repose por 5 minutos. Verificar que la solución sea incolora a amarillo pálido y opalescente. La solución puede desarrollar unas pocas partículas translúcidas finas, ya que infliximab es una proteína. No usar si están presentes partículas opacas, si hay decoloración o si se observan otras partículas extrañas. Diluir el volumen total de la dosis de solución de Remicade reconstituida, a 250 ml con solución de cloruro de sodio al 0.9%, p/v, para infusión, retirando del frasco de vidrio o bolsa de 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para infusión, un volumen de la solución de cloruro de sodio al 0.9% para infusión igual al volumen de Remicade reconstituido. Agregar lentamente el volumen total de solución de Remicade reconstituido al frasco o bolsa de infusión de 250 ml. Mezclar suavemente. Administrar la solución de infusión durante un período de no menos de 2 horas (a no más de 2 ml/minuto). Usar un juego de infusión equipado con un filtro interno estéril, no pirógeno, de poca conjugación proteica (tamaño del poro, 1,2 micrómetros o menos). Como no hay un agente conservador, se recomienda que la administración de la solución para infusión se inicie tan pronto como sea posible y dentro de las 3 horas de la reconstitución y dilución. No almacenar porciones no utilizadas de la solución de infusión para volver a usar. No se han realizado estudios de compatibilidad física bioquímica para evaluar la administración concomitante de Remicade con otros agentes. No administrar Remicade concomitantemente con otros agentes en la misma línea I.V.. Antes de la administración, examinar visualmente los productos medicinales parenterales, buscando materiales en partículas o decoloración. No usar si se observan partículas opacas, decoloración o material extraño en partículas. Desechar cualquier porción de la solución que no se haya usado.
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Modo de Empleo:
Remicade liofilizado para solución, debe reconstituirse con 10 ml de agua estéril para inyección y la sustancia resultante debe diluirse en solución de cloruro de sodio al 0.9% para la infusión.
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Efectos Colaterales:
En estudios clínicos con Remicade se observaron reacciones farmacológicas adversas (RFA), que pudieron atribuirse razonablemente al tratamiento, en el 31% de los pacientes tratados con placebo y en el 53% de los tratados con infliximab. Las RFA razonablemente relacionadas se enumeran en el Cuadro 1 por clase de sistema orgánico y frecuencia (comunes > 1/100, < 1/10; no comunes >1/1000, <1/100). La frecuencia se basa en el exceso de incidencia de RFA comparadas con las observadas con placebo, en datos reunidos de estudios clínicos en que participaron 192 pacientes tratados con placebo y 771 tratados con infliximab. La mayoría de las RFA fueron de severidad leve a moderada y las clases de sistemas orgánicos afectados con mayor frecuencia fueron el aparato respiratorio y la piel y apéndices cutáneos. Las causas más comunes para suspender el tratamiento fueron disnea y urticaria.
Ver Tabla
Efectos relacionados con la infusión: en estudios clínicos, el 17% de los pacientes tratados con infliximab y el 7% de los tratados con placebo presentaron un efecto relacionado con la infusión durante la administración o dentro de las 2 horas posteriores a la infusión. Aproximadamente un 4% de las infusiones se asociaron con síntomas no específicos, tales como fiebre o escalofríos, un 1% se asoció con reacciones cardiopulmonares (dolor primario del pecho, hipotensión, hipertensión o disnea) y el 0.1% se asoció con síntomas combinados de prurito/urticaria y reacciones cardiopulmonares. Doce (0.4%) causaron la suspensión del tratamiento y se resolvieron con o sin tratamiento médico. Los efectos relacionados con la infusión en pacientes tuvieron más probabilidad de ocurrir durante la primera infusión (8%) y menos probabilidad de ocurrir en infusiones subsiguientes (segunda, 7%, tercera, 6% y cuarta, 4%, etc.). Hipersensibilidad tardía: en un estudio clínico en que participaron 40 pacientes que se volvieron a tratar con infliximab después de un período de 2 a 4 años sin recibir el tratamiento, 10 pacientes presentaron efectos indeseables que se manifestaron de 3 a 12 días después de la infusión. En 6 de ellos, los efectos se consideraron graves. Los signos y síntomas incluyeron mialgia y/o artralgia, con fiebre y/o erupción cutánea. Algunos pacientes también presentaron prurito; edema facial, de las manos o de los labios; disfagia; urticaria; dolor de garganta y/o cefalea. AAQH: los pacientes que desarrollaron AAQH tuvieron más probabilidad de desarrollar reacciones relacionadas con la infusión. El uso de agentes inmunodepresores no corticosteroides redujo la frecuencia de las reacciones relacionadas con la infusión. Se detectaron AAQH en 47 de 199 (24%) pacientes con cualquier tratamiento inmunodepresor, y en 33 de 90 (37%) sin terapia inmunodepresora. Debido a desventajas metodológicas, una prueba negativa de AAQH no excluye la presencia de AAQH. Los pacientes que desarrollaron títulos elevados de AAQH presentaron evidencia de eficacia reducida. Infecciones: en los estudios clínicos, el 26% de los pacientes tratados con infliximab presentaron infecciones, en comparación con el 16% de los tratados con placebo. Se comunicaron infecciones graves, por ejemplo, pulmonía, en el 4% de los pacientes tratados con infliximab o con placebo. Trastornos linfoproliferantes: han ocurrido casos de linfoma y mieloma en pacientes con artritis reumatoidea, tratados con infliximab, pero tales casos estuvieron dentro de los límites de incidencia previstos, comunicados en publicaciones sobre estas enfermedades. No se sabe si la exposición crónica a infliximab puede causar el desarrollo de tales trastornos. Anticuerpos antinucleares (AAN)/anticuerpos a ADN bicatenario (ADNbi): en los estudios clínicos, los pacientes tratados con infliximab que eran positivos para AAN aumentaron del 43% antes del tratamiento, al 54% durante la última evaluación. Los anticuerpos anti-ADNbi se desarrollaron en aproximadamente el 12% de los pacientes tratados con infliximab. En raros casos, se desarrollaron signos clínicos correspondientes a síndrome de tipo lupus. Después de suspenderse el tratamiento con infliximab se observó normalización de las concentraciones de anti-ADNbi.
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Contraindicaciones:
Remicade no debe administrarse a pacientes con sensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del producto o a las proteínas murínicas.
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Precauciones:
Infliximab se ha asociado con efectos agudos de infusión y con una reacción de hipersensibilidad tardía. Ambas varían en cuanto a su período de inicio. Las reacciones agudas a la infusión pueden desarrollarse durante o en las 2 horas siguientes a la infusión y tienen más probabilidad de ocurrir durante la primera y segunda infusión. Estos efectos pueden relacionarse con la velocidad de la infusión de Remicade. Si ocurren reacciones de infusión agudas, la velocidad de la infusión puede reducirse o la administración interrumpirse temporalmente hasta que los síntomas se abatan, y luego volverse a instituir a menor velocidad. Los efectos leves y pasajeros no necesitan tratamiento médico ni suspensión de la infusión. Algunos efectos pueden ser moderados a severos y necesitar el tratamiento sintomático, además de considerarse la suspensión completa de la infusión de Remicade. Debe contarse con equipos para emergencias y medicamentos para el tratamiento de estos efectos (por ejemplo, paracetamol, antihistamínicos, corticosteroides y/o adrenalina) para uso inmediato. Los pacientes pueden ser tratados de antemano con antihistamínicos y/o paracetamol para evitar los efectos leves y pasajeros. En algunos pacientes se desarrollarán anticuerpos contra infliximab (anticuerpos antiquiméricos humanos o AAQH), los que pueden causar reacciones alérgicas graves. Estos anticuerpos no siempre pueden detectarse en muestras de suero. Si ocurren reacciones graves, debe administrarse tratamiento sintomático y suspenderse la administración de Remicade. Se ha observado una reacción tardía de hipersensibilidad en un número significativo de pacientes (25%) tratados con infliximab, después de un período de 2 a 4 años sin tratamiento con el fármaco. Los signos y síntomas incluyeron mialgias y/o artralgia además de fiebre y/o erupción cutánea. Algunos pacientes también presentaron prurito; edema facial, de las manos o de los labios; disfagia; urticaria; dolor de garganta y/o cefalea. Aconsejar a los pacientes que busquen ayuda médica inmediata si presentan cualquier acontecimiento adverso tardío (ver Efectos Adversos. "Hipersensibilidad tardía"). Si los pacientes se vuelven a tratar después de un período prolongado, deben vigilarse estrechamente por signos y síntomas de hipersensibilidad tardía. Remicade no causa una depresión general del sistema inmune. Sin embargo, el F a NT es un mediador de la inflamación y modula la respuesta inmune celular. Por consiguiente, existe la posibilidad de que infliximab afecte las respuestas inmunes normales y que predisponga al paciente a contraer infecciones oportunistas por supresión del F a NT endógeno. Los pacientes que han manifestado infecciones y/o abscesos clínicamente, deben ser tratados por estas afecciones antes del tratamiento con infliximab. La supresión de F a NT puede enmascarar también los síntomas de infección, por ejemplo, la fiebre. Como la eliminación de infliximab puede necesitar hasta 6 meses para completarse, es importante vigilar estrechamente a los pacientes durante todo este período. Se recomienda proceder con cautela cuando se use Remicade en pacientes con infecciones y/o abscesos clínicamente manifestados. La deficiencia relativa de F a NT, causada por tratamiento contra FNT, puede dar lugar al inicio de un proceso autoinmune en un subgrupo de pacientes genéticamente sensibles. Si un paciente desarrolla síntomas que sugieran un síndrome de tipo lupus después del tratamiento con Remicade y es positivo para anticuerpos contra ADN bicatenario, el tratamiento debe suspenderse (ver Efectos Adversos). El médico deberá tener precaución con aquellos pacientes que ya se han tratado con Infliximab, y en los que, después de un período de más de 2 años sin tratamiento, se decide reiniciar su administración; ya que podrían presentar reacciones adversas retardadas y potencialmente severas. Es improbable que Remicade cause un efecto sobre la habilidad para conducir automóviles u operar maquinarias; sin embargo, se debe advertir a los pacientes fatigados que eviten guiar automóviles u operar maquinarias. Uso geriátrico: los estudios clínicos con Remicade no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años de edad y mayores, como para determinar si responden en forma diferente a los pacientes de 18 a 65 años. Como los pacientes ancianos presentan una frecuencia mayor de reducción de las funciones hepáticas, renales o cardíacas así como de enfermedad concomitante u otros tratamientos farmacológicos, se recomienda proceder con cautela en el tratamiento de pacientes ancianos. Pacientes pediátricos: no se han estudiado la eficacia e inocuidad en pacientes con artritis reumatoidea. Hasta tanto se obtengan datos sobre la inocuidad y eficacia en niños, tal tratamiento debe evitarse. Uso durante el embarazo y la lactancia: como infliximab no reacciona en forma cruzada con F a NT en las especies inferiores, no se han realizado estudios de la reproducción en animales. No se sabe si Remicade puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada ni si puede afectar la capacidad reproductiva. Remicade debe administrarse a una mujer embarazada solamente si está claramente indicada. En un estudio sobre la toxicidad durante el desarrollo, conducido en ratones usando un anticuerpo análogo que inhibe selectivamente la actividad funcional del F a NT del ratón, no se observó evidencia de toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogénesis. Sin embargo, como deben transcurrir 6 meses antes de asegurarse de que infliximab no se encuentre presente en el sistema circulatorio, se recomienda tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante al menos 6 meses después del último tratamiento con infliximab. No se sabe si infliximab se excreta en la leche humana ni si se absorbe sistémicamente después de la ingestión por el lactante. Debido a que muchas sustancias e inmunoglobulinas se excretan en la leche y teniendo en cuenta el potencial de reacciones adversas debidas a infliximab en los lactantes, se debe tomar una decisión en el sentido de suspender el amamantamiento durante al menos 6 meses después del tratamiento con infliximab, considerando la importancia del producto medicinal para la madre.
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Interacciones Medicamentosas:
Aunque no se han realizado estudios específicos sobre interacciones farmacológicas con infliximab, la mayoría de los pacientes que participaron en estudios clínicos recibieron normalmente metotrexato. No se informaron interacciones.
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Sobredosificación:
Se han administrado dosis individuales de hasta 20 mg/kg a los pacientes, sin observarse efectos tóxicos directos. En caso de sobredosis, se recomienda que el paciente se vigile por signos o síntomas de reacciones o efectos adversos y se instituya inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.
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Conservación:
Almacenar a temperatura de 2º C a 8º C. No usar después de la fecha de caducidad.
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Presentaciones:
Remicade se presenta como un polvo liofilizado (infliximab, 100 mg) en frasco-ampollas de vidrio de un solo uso con tapón de goma y tapas corrugadas de aluminio protegidas por tapas de material plástico, envasados en cajas individuales.
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