ZYVOX

PHARMACIA & UPJOHN

Linezolid

Antiinfecciosos de Uso Sistémico : Antibióticos : Oxazolidinonas

Composición: Comprimidos: cada comprimido recubierto contiene: Linezolid 600 mg. Ingredientes Inactivos: Almidón de Maíz; Celulosa Microcristalina; Hidroxipropilcelulosa; Sodio Almidón Glicolato; Magnesio Esterato; Hidroxipropil Metilcelulosa; Polietilenglicol; Titanio Dióxido y Cera de Carnauba. Inyectable I.V.: cada 1 ml de solución contiene: Linezolid 2 mg. Ingredientes inactivos: Sodio Citrato; Acido Cítrico; Dextrosa. Descripción: Agente antibacteriano sintético de la clase oxazolidinona. El nombre químico para el linezolid es (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil) fenil]-2-oxo-5-oxazolinidil] metil]-acetamida. La fórmula empírica es C16H20FN3O4. Su peso molecular es 337,35.
Indicaciones: Las formulaciones de Zyvox están indicadas para el tratamiento de pacientes adultos con las siguientes infecciones causadas por cepas susceptibles de los microorganismos designados: infecciones por Enterococcus faecium resistente a vancomicina, incluyendo casos con bacteremia concomitante. Pneumonía causada por Staphylococcus aureus (cepas resistentes y susceptibles a meticilina), o Streptococcus pneumoniae (sólo cepas susceptibles a penicilina). Puede resultar clínicamente indicado una terapia de combinación si los patógenos presuntos o comprobados incluyen organismos Gram-negativos. Infecciones complicadas a la piel y estructura de la piel causadas por Staphylococcus aureus (cepas resistentes y susceptibles a meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae. No se ha estudiado el uso de Zyvox en el tratamiento del pie diabético y úlceras de decúbito. Puede resultar clínicamente indicada una terapia de combinación si los patógenos presuntos o comprobados incluyen organismos Gram-negativos. Infecciones no complicadas de la piel y estructura a la piel causadas por Staphylococcus aureus (sólo cepas susceptibles a meticilina) o Streptococcus Pyogenes. Pneumonía adquirida en la comunidad causada por Streptococcus pneumoniae (sólo cepas susceptibles a penicilina) incluyendo casos con bacteremia concomitante o por Staphylococcus aureus (sólo cepas susceptibles a metilcilina). Debido a la preocupación acerca del uso inapropiado de antibióticos que conduce a un incremento de organismos resistentes, los médicos que prescriben deben considerar cuidadosamente las alternativas antes de iniciar un tratamiento con Zyvox en el paciente ambulatorio.
Propiedades: Microbiología: linezolid es un agente antibacteriano sintético de una nueva clase de antibióticos, las oxazolidadonas, que tienen utilidad clínica en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias aeróbicas Gram-positivas. El espectro in vitro de la actividad de linezolid incluye también ciertas bacterias Gram-negativas y bacterias anaeróbicas. Linezolid inhibe la síntesis de proteína bacteriana a través de un mecanismo de acción diferente de aquel de los otros agentes antibacterianos; por tanto, es improbable una resistencia cruzada entre linezolid y otras clases de antibióticos. Linezolid se une a un sitio sobre el RNA ribosomal 23S bacteriano de la subunidad 50S e impide la formación de un complejo de iniciación 70S funcional, el que es un componente esencial del proceso de translación bacteriano. Los resultados de los estudios de tiempo-mortandad ha mostrado que linezolid es bacteriostático contra enterococos y estafilococos. Para los estreptococos, linezolid resultó ser bactericida para la mayoría de las cepas. Farmacocinética: Absorción: linezolid es rápida y extensamente absorbido después de una dosis oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 1 a 2 horas después de la dosis y la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente 100%. Por lo tanto, linezolid puede administrarse de manera oral o I.V. sin ajuste de la dosis. Linezolid puede administrarse sin considerar el horario de las comidas. Cuando se administra linezolid junto con alimento rico en grasa, el tiempo para alcanzar la concentración máxima aumenta de 1.5 horas a 2.2 horas y la Cmax disminuye alrededor de 17%. Sin embargo, la exposición total medida como valores AUC0-¥ es similar bajo ambas condiciones. Distribución: estudios farmacocinéticos en humanos y animales han demostrado que linezolid se distribuye fácilmente en los tejidos bien perfundidos. La unión a proteínas plasmáticas del linezolid es de aproximadamente 31% e independiente de la concentración. El volumen de distribución de linezolid en el estado estacionario tiene un valor promedio entre 40 y 50 litros en voluntarios adultos sanos. Se han determinado concentraciones de linezolid en diversos fluidos a partir de un número limitado de sujetos en estudios de fase 1 con voluntarios luego de dosis múltiples de linezolid. La proporción de linezolid en la saliva respecto al plasma fue de 1.2 a 1 y para el sudor con respecto al plasma fue de 0.55 a 1. Metabolismo: linezolid es metabolizado mediante la oxidación del anillo morfolina, lo que resulta en 2 metabolitos inactivos que contienen un ácido carboxílico de anillo abierto: el ácido aminoetoxiacético metabolito (A) y el hidroxietilglicina metabolito (B). La formación del metabolito B es mediado por un mecanismo de oxidación química no enzimático in vitro. Linezolid no es un inductor del citocromo P450 (CYP) en ratas y se ha demostrado a partir de estudios in vitro que linezolid no es metabolizado en una cantidad detectable por el citocromo P450 humano y no inhibe las actividades de las isoformas de CYP humano clínicamente importantes (1A2, 2 C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3 A4). Excreción: el clearance no renal da cuenta de aproximadamente 65% del clearance total de linezolid. Bajo condiciones de estado estacionario, aproximadamente un 30% de la dosis aparece en la orina como linezolid, 40% como metabolito B y 10% como metabolito A. El clearance renal de linezolid es bajo (promedio 40 ml/min.) y sugiere una reabsorción tubular neta. Virtualmente no hay aparición de linezolid en las heces, aunque aproximadamente 6% de la dosis aparece en las heces como metabolito B y 3% como metabolito A. Poblaciones especiales: Geriátrica: la farmacocinética de linezolid no resulta significativamente alterada en pacientes ancianos (65 años o más). Por lo tanto, no es necesario un ajuste en la dosis para pacientes geriátricos. Pediátrica: actualmente, existen datos limitados respecto a la farmacocinética de linezolid durante dosis múltiples en pacientes pediátricos de todas las edades. No se han recolectado datos en niños menores de 3 meses de edad. La información farmacocinética indica que los pacientes pediátricos dosificados con 10 mg/kg I.V. tiene una Cmax similar pero un clearance promedio más alto y una vida media de eliminación aparente más corta que los adultos. Género: las mujeres tienen un volumen de distribución de linezolid ligeramente más bajo que los hombres y las concentraciones plasmáticas obtenidas son más altas en las mujeres, debido parcialmente a las diferencias en el peso corporal. El clearance oral promedio es aproximadamente 38% más bajo en las mujeres que en los hombres. Sin embargo, no parece necesario un ajuste de la dosis según el género del paciente. Insuficiencia renal: la farmacocinética no se ve alterada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Sin embargo, los 2 metabolitos primarios de linezolid pueden acumularse en pacientes con insuficiencia renal severa. La importancia clínica de esta acumulación no ha sido determinada hasta ahora. Tanto linezolid como sus metabolitos se eliminan mediante diálisis. Aproximadamente un 30% de la dosis se elimina en una sesión de diálisis de 3 horas, comenzando 3 horas después de que se administró la dosis de linezolid; por lo tanto debiera administrarse linezolid después de una hemodiálisis.Insuficiencia hepática: la farmacocinética de linezolid no está alterada en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (n=7). Sobre la base de la información disponible, no se recomienda un ajuste en la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética de linezolid en pacientes con insuficiencia hepática severa.
Posología: Las dosificaciones recomendadas para la formulaciones de Zyvox en el tratamiento de infecciones se administran cada 12 horas. Ver Tabla Zyvox inyección I.V. debe administrarse mediante infusión I.V. durante un período de 30 a 120 minutos. No usar esta bolsa de infusión I.V. en conexiones en serie. No deben introducirse aditivos dentro de esta solución. Si Zyvox inyección I.V. es administrado concomitantemente con otro droga, cada droga debe ser administrada en forma separada de acuerdo con la dosis y ruta de administración recomendadas para cada producto. En particular, se produjeron incompatibilidades físicas cuando Zyvox inyección I.V. fue combinado con las siguientes drogas durante una administración simulada utilizando un conector Y: amfotericina B, clorpromazina HCI, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lactobionato, fenitoína sódica y trimetoprim-sulfametoxazol. Adicionalmente se produjo incompatibilidad química cuando se combinó Zyvox inyección I.V. con ceftriaxona sódica. Si se utiliza la misma línea I.V. para una infusión secuencial de varias drogas, la línea debe ser lavada antes y después de la infusión de Zyvox inyección I.V. con una solución de infusión compatible con Zyvox inyección I.V. y con cualquier otra droga o drogas administradas a través de esta línea común. Soluciones I.V. compatibles: Dextrosa inyectable al 5% USP, Sodio Cloruro Inyectable al 0.9%, USP, Solución Ringer Lactato inyectable USP.
Efectos Colaterales: La seguridad de las formulaciones de Zyvox se evaluó en 2.046 pacientes reclutados en 7 ensayos clínicos de fase 3 controlados con comparador, los que fueron tratados por un período no mayor a 28 días. En estos estudios, el 85% de los eventos adversos reportados con Zyvox fueron descritos como de intensidad leve a moderada. Los eventos adversos más comunes en los pacientes tratados con Zyvox fueron diarrea (incidencia cruzada en los estudios: 2.8% a 11.0%), dolor de cabeza (incidencia cruzada en los estudios: 0.5% a 11.3%) y náuseas (incidencia cruzada en los estudios: 3.4% a 9.6%). Cambios en las pruebas de laboratorio: Zyvox ha sido asociado con trombocitopenia cuando ha sido usado en dosis que alcanzaron los 600 mg cada 12 horas por un período de incluso 28 días. En ensayos clínicos el porcentaje de pacientes que desarrolló una trombocitopenia (definido como menor de 75% del límite inferior normal y/o basal) fue 2.4% (rango entre estudios: 0.3 a 10.0%) con Zyvox y 1.5% (rango entre estudios: 0.4 a 7.0%) con un comparador. La trombocitopenia asociada con el uso de Zyvox parece ser dependiente de la duración de la terapia (generalmente superior a 2 semanas de tratamiento). El recuento de plaquetas para la mayoría de los pacientes volvió al rango basal normal durante el período de seguimiento. En estudios clínicos de fase 3 no se identificaron eventos adversos clínicos relacionados con pacientes que desarrollaron trombocitopenia. Se identificaron eventos de sangramiento en pacientes trombocitopénicos en un programa social de uso de Zyvox; no pudo determinarse el rol de linezolid en estos eventos.
Contraindicaciones: El uso de las formulaciones de Zyvox está contraindicado en pacientes que tienen una conocida hipersensibilidad a linezolid o a alguno de los otros componentes del producto.
Advertencias: Se ha reportado colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, incluido Zyvox, cuya severidad puede fluctuar de leve a potencialmente fatal. Por lo tanto, es importante considerar estos diagnósticos en pacientes que presentan diarrea posterior a la administración de algún agente antibacteriano. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y puede permitir el desarrollo desmesurado de clostridia. Estudios han indicado que una toxina producida por Clostridium difficile es una causa fundamental de la "colitis asociada a antibióticos". Una vez establecido el diagnóstico de colitis pseudomembranosa, se deben iniciar las medidas terapéuticas adecuadas. Los casos leves de colitis pseudomembranosa generalmente responden con sólo suspender la droga. En los casos moderados a graves, se debe considerar el manejo con fluidos y electrolitos, suplementación proteica y tratamiento con un agente antibacteriano clínicamente efectivo contra Clostridium difficile.
Precauciones: Generales: el uso de antibióticos puede promover el desarrollo desmesurado de organismos no susceptibles. Si ocurre sobreinfección durante la terapia, se deben tomar las medidas apropiadas. No se ha estudiado el uso de Zyvox en pacientes con hipertensión no controlada, feocromocitoma, síndrome carcinoide o hipertiroidismo no tratado. La seguridad y eficacia de las formulaciones de Zyvox administradas por un período mayor de 28 días no han sido evaluadas en ensayos clínicos controladas. Trombocitopenia: se ha reportado trombocitopenia en pacientes que reciben linezolid. Por lo que se debe monitorear el recuento de plaquetas en pacientes que se encuentran bajo un riesgo aumentado de sangramiento, o que tienen trombocitopenia preexistente, o que reciben medicamentos en forma concomitante que pueden disminuir la función o el recuento plaquetario o que pueden requerir un período mayor de 2 semanas de terapia con linezolid. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: no se ha encontrado un potencial mutagénico o clastogénico en una batería de ensayos, incluyendo los ensayos cuantitativos Ames y AS52, un ensayo cuantitativo in vitro no programado de síntesis de DNA (UDS), un ensayo cuantitativo in vitro de aberración cromosómica en linfocitos humanos y un ensayo cuantitativo in vivo en micronúcleo de ratón. Linezolid no afectó la fertilidad o el rendimiento reproductivo de ratas hembras adultas. Disminuyó de manera reversible la fertilidad y rendimiento reproductivo en ratas macho adultas cuando fue administrado en dosis ³ 50 mg/kg/día, con exposiciones aproximadamente iguales o mayores que el nivel esperado de exposición humana (comparaciones de exposición están basadas en las AUCs). Una hipertrofia en las células epiteliales en el epidídimo puede haber contribuido a una fertilidad disminuida al afectar la maduración del espermio. No se han observado en perros cambios epididimales similares. Aunque las concentraciones de espermios en los ensayos estaban en el rango normal, las concentraciones en el epidídimo caudal estaban disminuidas y los espermios provenientes del conducto deferente tenían una motilidad disminuida. Se observó una fertilidad levemente disminuida en ratas macho juveniles tratadas con linezolid a través de la mayor parte de su período de desarrollo sexual (50 mg/kg/día a partir de los días 7 a 36 de edad, y 100 mg/kg/día a partir de los días 37 a 55 de edad, con exposiciones que fluctuaban desde 0.4 veces a 1.2 veces aquella esperada en humanos, sobre la base de las AUCs). No se observó evidencia histopatológica de efectos adversos en el tracto reproductivo masculino. Embarazo. Efectos teratogénicos. Embarazo Categoría C: el linezolid no resultó teratogénico en ratas o ratones a niveles de exposición de 4 veces (en ratones) o equivalentes (en ratas) al nivel de exposición esperado en humanos, sobre la base de las AUCs. Efectos no teratogénicos: en ratones, se observaron toxicidades embrionarias y fetales sólo a dosis que causaron toxicidad materna (signos clínicos y una reducida ganancia de peso corporal). Una dosis de 450 mg/kg/día (4 veces el nivel estimado de exposición humana, sobre la base de las AUCs) se correlacionó con una incrementada muerte del embrión posterior a su implantación, incluyendo la pérdida total de la camada, pesos corporales fetales disminuidos y una incidencia incrementada de fusión del cartílago costal. En ratas, se observó una leve toxicidad fetal a 15 y 50 mg/kg/día (niveles de exposición de 0.13 a 0.64 veces la exposición humana estimada, basadas respectivamente en las AUCs). Los efectos consistieron en pesos corporales fetales disminuidos y reducida osificación del esternón, un hallazgo a menudo observado en asociación con pesos corporales fetales disminuidos. Se observó a 50 mg/kg/día una ligera toxicidad maternal, en la forma de una reducida ganancia del peso corporal. Cuando se trataron ratas hembras con 50 mg/kg/día (0.64 veces de la exposición humana estimada basada en AUCs) de linezolid durante el embarazo y la lactancia, la sobrevida de las crías se vio disminuida durante los días 1 a 4 posteriores al nacimiento. Crías a las que se les permitió madurar hasta la edad reproductiva, cuando se aparearon, mostraron un incremento en pérdidas previo a la implantación, con la correspondiente disminución de la fertilidad. Madres nodrizas: linezolid y sus metabolitos son excretados en la leche de ratas lactantes. Las concentraciones en la leche fueron similares a aquellas del plasma materno. No se conoce si linezolid se excreta o no en la leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan en la leche humana, se debe tener cuidado cuando se administre Zyvox a mujeres nodrizas. Farmacología animal: en estudios en animales se ha observado miolosupresión dependiente de la dosis y el tiempo, evidenciada por hipocelularidad de la médula ósea, hematopoyesis disminuida y niveles disminuidos de eritrocitos, leucocitos y plaquetas circulantes. Los efectos hematopoyéticos aparecieron a dosis de 40 y 80 mg/kg/día en perros y ratas, respectivamente (a exposiciones de aproximadamente 0.6 veces en el perro e igual en la rata a la exposición humana esperada, sobre la base de la AUC). Los efectos hematopoyéticos fueron reversibles, aunque en algunos estudios la reversión fue incompleta dentro de la duración del período de recuperación.
Interacciones Medicamentosas: Drogas metabolizadas por el citocromo P450: linezolid no es un inductor del citocromo P450 (CYP) en ratas. No es metabolizado de manera detectable por el citocromo P450 humano y no inhibe las actividades de las isoformas de CYP humana (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Por lo tanto, no son esperables interacciones del linezolid con drogas inducidas por el CYP450. La administración concomitante de linezolid no altera substancialmente las características farmacocinéticas de la (S)-warfarina, la que se metaboliza en gran medida mediante el CYP2C9. Drogas tales como warfarina y fenitoína, que son sustratos del CYP2C9, pueden ser administradas con linezolid sin cambios en el régimen de dosificación. Antibióticos: la farmacocinética del linezolid no se vio alterada cuando fue administrado junto a aztreonam o gentamicina. Estudios in vitro han demostrado aditividad o indiferencia entre linezolid y vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicilina o estreptomicina. Inhibición de la monoaminooxidasa: linezolid es un inhibidor leve no selectivo, y reversible, de la monoamino oxidasa. Por lo tanto, linezolid posee el potencial de interactuar con agentes adrenérgicos y serotoninérgicos en sujetos adultos normales que recibieron linezolid y dosis de tiramina mayores de 100 mg. Por lo tanto, los pacientes necesitan evitar el consumo de grandes cantidades de alimentos o bebidas con alto contenido de tiramina. Se ha observado una estimulación reversible de la respuesta presora de la pseudoefedrina HCI (PSE) o de la fenilpropanolamina HCI (PPA) cuando se ha administrado linezolid en sujetos normotensos sanos, pero no se ha llevado a cabo un estudio similar en pacientes hipertensos. La frecuencia cardíaca no se vio afectada por ninguno de los tratamientos. La presión sanguínea resultó incrementada con los 2 tratamientos combinados. Los niveles máximos de presión sanguínea fueron observados 2 a 3 horas después de la segunda dosis de PPA o PSE, retornando a valores basales 2 a 3 horas después del peak. Los resultados provenientes del estudio con PSE fueron similares a aquellos del estudio con PPA. El incremento máximo promedio en la presión sanguínea sistólica por sobre el valor basal fue de 32 mmHg (rango: 20-52 mmHg) y 38 mmHg (18-79 mmHg) durante la coadministración de linezolid con pesudoefedrina o fenilpropanolamina, respectivamente. Agentes Serotoninérgicos: no se han observado efectos de un síndrome de serotonina (confusión, inquietud, temblores, erubescencia, diaforesis, hiperpirexia) en sujetos normales que reciben linezolid y dextrometorfano. No se han estudiado los efectos de otros inhibidores de la recaptura de serotonina.
Presentaciones: Inyectable: bolsa de infusión conteniendo 600 mg/300 ml. Comprimidos: envase conteniendo 600 mg/10 comprimidos.