ZIAGEN

GLAXO WELLCOME

Abacavir

Antiinfecciosos de Uso Sistémico : Antivirales

Composición: Comprimidos recubiertos: cada comprimido recubierto contiene: Abacavir 300 mg (como Sulfato de Abacavir). Solución oral: cada 1 ml contiene: Abacavir 20 mg (como Sulfato de Abacavir).
Indicaciones: Ziagen está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección por el Virus de la lnmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y niños.
Propiedades: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: análogo de nucleósido. Abacavir es un análogo de nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa. Es un agente antiviral selectivo frente al VIH-1 y VIH-2, incluyendo aislados de VIH-1 resistentes a zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina. Los estudios in vitro han demostrado que su mecanismo de acción en relación con el VIH consiste en la inhibición de la enzima transcriptasa inversa del VIH, lo cual da lugar a la terminación de la cadena y a la interrupción del ciclo de replicación viral. Abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con nevirapina y zidovudina. Ha demostrado ser aditivo en combinación con didanosina, zalcitabina, lamivudina y estavudina. Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han relacionado con cambios genotípicos específicos en los codones M184V, K65R, L74V y Y115F de la transcriptasa inversa (TI). La resistencia a abacavir se desarrolla relativamente despacio in vitro e in vivo, precisando múltiples mutaciones para alcanzar un incremento de 8 veces en la CI50 sobre el virus de tipo salvaje, el cual puede ser un nivel clínicamente importante. Los aislados resistentes a abacavir pueden mostrar también una sensibilidad reducida a lamivudina, zalcitabina y/o didanosina, pero permanecen sensibles a zidovudina y estavudina. No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir e inhibidores de la proteasa o inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: abacavir se absorbe bien y rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de abacavir oral en adultos es de un 83%. Tras la administración oral, el tiempo medio (Tmáx) para alcanzar las concentraciones máximas en suero es de alrededor de 1.5 horas para el comprimido y de 1.0 horas para la solución. No se han observado diferencias en el AUC entre el comprimido y la solución. A dosis terapéuticas (300 mg 2 veces al día), la Cmáx en el estado de equilibrio de los comprimidos de abacavir es de aproximadamente 3 mcg/ml y el AUC durante un intervalo de dosis de 12 horas es de aproximadamente 6 mcg.h/ml. El valor de Cmáx para la solución oral es ligeramente más elevada que para el comprimido. Los alimentos retrasaron la absorción y disminuyeron la Cmáx, pero no afectaron las concentraciones globales en plasma (AUC). En consecuencia, Ziagen puede tomarse con o sin alimentos. Distribución: Tras la administración I.V., el volumen de distribución aparente fue de 0.8 l/kg indicando que abacavir penetra libremente en los tejidos corporales. Estudios realizados en pacientes infectados por VIH han demostrado buena penetración de abacavir en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con una razón LCR con respecto al AUC plasmática entre el 30 y el 44%. En un estudio farmacocinético de fase I, la penetración de abacavir en el LCR fue investigado tras la administración de 300 mg de abacavir 2 veces al día, la concentración media de abacavir alcanzada en el LCR 1.5 horas después de la dosis, fue de 0.14 mcg/ml. En otro estudio farmacocinético de 600 mg 2 veces al día, la concentración de abacavir en el LCR se incrementó con el tiempo desde, aproximadamente 0.13 mcg/ml transcurrido un tiempo de 0.5 a 1.0 hora tras la dosis a, aproximadamente, 0.74 mcg/ml al cabo de 3 a 4 horas. En tanto que las concentraciones máximas pueden no haberse alcanzado al cabo de las 4 horas, los valores observados son 9 veces superiores a la CL50 de abacavir de 0.08 mcg/ml ó 0.26 µM. Los estudios in vitro de unión a proteínas indican que abacavir se une sólo moderadamente (~49%) a las proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas. Esto indica una escasa probabilidad de interacciones medicamentosas por deplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas. Metabolismo: abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose menos de un 2% de la dosis administrada por vía renal, como compuesto inalterado. Las principales vías metabólicas en el hombre son la de la alcohol-deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el ácido 5'-carboxílico y el 5'-glucurónido que representan alrededor del 66% de la dosis en la orina. Eliminación: el valor medio de la semivida de abacavir es de, aproximadamente, 1.5 horas. Tras la administración de múltiples dosis de 300 mg de abacavir 2 veces al día por vía oral, no se da una acumulación significativa del fármaco. La eliminación de abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático con la posterior excreción de metabolitos principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir inalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina, siendo el resto eliminado en heces. Poblaciones especiales: Con alteración hepática: abacavir es metabolizado principalmente en el hígado. Se está realizando un estudio para evaluar el efecto de distintos grados de alteración hepática sobre la farmacocinética de abacavir. Con alteración renal: abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose menos de un 2% en orina como fármaco inalterado. Como no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con alteración renal no se pueden hacer en este momento recomendaciones de dosis. Niños: abacavir se absorbe bien y rápidamente a partir de una solución oral administrada a los niños. Los parámetros farmacocinéticos globales en niños son comparables a los de los adultos, con una variabilidad ligeramente superior en las concentraciones plasmáticas. La dosis recomendada para niños de 3 meses a 12 años es de 8 mg/kg 2 veces al día. Esto proporcionará concentraciones en plasma ligeramente superiores en niños, asegurando que la mayoría alcanzarán concentraciones terapéuticas equivalentes a 300 mg 2 veces al día en adultos. Ancianos: no se ha estudiado la farmacocinética de abacavir en pacientes mayores de 65 años. Al tratar pacientes ancianos, es necesario tener en consideración la mayor frecuencia en la disminución de las funciones hepática, renal y cardíaca así como enfermedad concomitante o tratamiento con otros fármacos. Datos preclínicos de seguridad: abacavir no resultó mutagénico en las pruebas bacterianas, pero mostró actividad in vitro en el ensayo de aberración cromosómica de linfocito humano, en el ensayo de linfoma de ratón y en la prueba del micronúcleo in vivo. Esto concuerda con la actividad conocida de otros análogos de nucleósido. Estos resultados indican que abacavir es débilmente clastogénico tanto in vitro como in vivo a concentraciones de estudio elevadas. Todavía no se dispone de información sobre el riesgo de aparición de tumores en animales, por lo que cualquier riesgo potencial para el hombre debe sopesarse frente a los beneficios esperados del tratamiento. No se observaron hallazgos clínicamente importantes en los estudios toxicológicos preclínicos.
Posología: Comprimidos: Adultos y adolescentes mayores de 12 años: La dosis recomendada de Ziagen es 300 mg (1 comprimido) 2 veces al día. Niños de 3 meses a 12 años: La dosis recomendada es de 8 mg/kg 2 veces al día hasta un máximo de 600 mg diarios. Solución oral: Adultos y adolescentes mayores de 12 años: La dosis recomendada de Ziagen es de 15 ml (300 mg) 2 veces al día. Niños de 3 meses a 12 años: La dosis recomendada es de 8 mg/kg 2 veces al día hasta un máximo de 30 ml (600 mg) diarios. Niños menores de 3 meses: No se dispone de datos sobre el uso de Ziagen en este grupo de edad. Ziagen puede tomarse con o sin alimentos. El tratamiento se debe iniciar por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Alteración renal: Sólo un 2% de abacavir se excreta inalterado en orina. Dado que no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con alteración renal, no se pueden hacer recomendaciones de dosis en este momento. Alteración hepática: Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Sólo en pacientes con enfermedad hepática crónica descompensada es probable observar cambios significativos pero, en ausencia de datos, no pueden realizarse recomendaciones de dosis.
Modo de Empleo: Solución oral: Se proporciona una jeringa de dosificación oral para la medición exacta de la dosis prescrita de solución oral. En el envase se incluyen las instrucciones de uso. Desechar la solución oral transcurridos 2 meses desde que se abrió por primera vez.
Efectos Colaterales: Las reacciones adversas comunicadas durante el tratamiento de la enfermedad por VIH con Ziagen, fueron similares en adultos y en niños. En el caso de muchos de estos efectos, no está claro si están relacionados con Ziagen, con el amplio rango de fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad por VIH o si son consecuencia del proceso de la enfermedad. Las siguientes reacciones adversas que aparecieron en más del 10% de los pacientes tratados con Ziagen probablemente están relacionadas con el fármaco: náuseas, vómitos, letargo y fatiga. Otras reacciones adversas normalmente comunicadas fueron fiebre, cefalea, diarrea y anorexia. También se ha reportado insomnio y otros trastornos del sueño. En general, las reacciones adversas han sido pasajeras y no limitantes del tratamiento. La mayoría fueron de carácter leve o moderado. En estudios clínicos controlados, no fueron comunes las alteraciones de laboratorio relacionadas con el tratamiento con Ziagen, no observándose diferencias en cuanto a la incidencia entre pacientes tratados con Ziagen y las ramas control. En general, se ha reportado que un leve aumento de glicemia fue más frecuente en pacientes en tratamiento con abacavir. Otro estudio mostró que un aumento de los triglicéridos fue más común en pacientes tratados con abacavir (25%) que con placebo (11%). Hipersensibilidad: en los estudios clínicos, aproximadamente un 5% de los individuos que recibieron Ziagen desarrollaron una reacción de hipersensibilidad, la que, en raros casos, ha probado ser fatal. Esta se caracteriza por la aparición de síntomas indicativos de que varios órganos/sistemas corporales se encuentran implicados. Generalmente, los síntomas aparecen en las primeras 6 semanas tras la iniciación del tratamiento con Ziagen (tiempo medio de aparición, 11 días) aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante la terapia y, muy a menudo, incluyen fiebre, síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal), rash y letargo o malestar. Otros síntomas pueden incluir mialgia, artralgias, respiración entrecortada, edema, disnea, dolor de garganta, tos, cefalea y parestesia. Los hallazgos físicos pueden incluir linfoadenopatía y, ocasionalmente, lesiones de las membranas mucosas (conjuntivitis y ulceración de la boca) e hipotensión. El rash es variable y puede estar ausente pero normalmente es maculopapular o urticariforme. Las alteraciones de laboratorio que pueden acompañar la hipersensibilidad a abacavir incluyen elevación de las pruebas de la función hepática o creatina fosfoquinasa, o linfopenia. Falla renal y anafilaxis han sido reportadas en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Se observó inicialmente que algunos de los pacientes con reacciones de hipersensibilidad presentaban enfermedades respiratorias (pneumonia, broquitis, faringitis) o un estado gripal. El retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad resultó en que se continuara la terapia con Ziagen o éste fuera reintroducido, causando reacciones de hipersensibilidad más severa o muerte. Luego, el diagnóstico de una reacción de hipersensibilidad debiera ser cuidadosamente considerado en pacientes que presenten síntomas de estas enfermedades. Los síntomas empeoran si continúa el tratamiento y normalmente se resuelven al interrumpir el tratamiento con Ziagen. No se han identificado factores de riesgo que puedan ayudar a predecir la ocurrencia o severidad de hipersensibilidad. El reinicio del tratamiento con Ziagen tras una reacción de hipersensibilidad da lugar a un rápido retorno de los síntomas en el espacio de horas. Esta recurrencia de la reacción de hipersensibilidad puede ser más grave que cuando se presentó por primera vez y puede incluir hipotensión con riesgo para la vida y muerte. Los pacientes que desarrollen esta reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con Ziagen y nunca deben volver a ser tratados.
Advertencias: Advertencias especiales: Hipersensibilidad: aproximadamente el 3% de los pacientes que reciben Ziagen desarrollan una reacción de hipersensibilidad, la que, en raros casos, ha probado ser fatal. Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por la aparición de síntomas que indican un compromiso multiorgánico, y usualmente ocurre durante las primeras 6 semanas de tratamiento. La mayoría de los pacientes presentan fiebre y/o rash como parte del síndrome. Algunos otros síntomas de hipersensibilidad pueden incluir fatiga, síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal y síntomas respiratorios, como disnea, dolor de garganta o tos (ver Efectos Colaterales). Los pacientes que desarrollen signos o síntomas de hipersensibilidad deben contactar a su médico inmediatamente. Si una reacción de hipersensibilidad es diagnosticada, Ziagen debe ser discontinuado inmediatamente. Los pacientes que desarrollen una reacción de hipersensibilidad nunca deben volver a ser tratados con Ziagen, dado que los síntomas más severos pueden regresar en un lapso de horas y pueden incluir hipotensión grave y muerte (véase Efectos Colaterales). El paciente debe ser advertido en los siguientes términos: los pacientes que toman Ziagen pueden desarrollar una reacción de hipersensibilidad (reacción alérgica severa) la cual, en raras ocasiones, puede amenazar la vida si se continúa tomando Ziagen. Llamar al médico inmediatamente, para que aconseje si se debe dejar de tomar Ziagen en el caso que se presenten 2 o más de los siguientes tipos de síntomas: Fiebre. Respiración entrecortada, dolor de garganta o tos. Rash cutáneo (enrojecimiento o picazón de la piel). Náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal. Cansancio severo, dolores o sensación general de estar enfermo. No tomar ninguna dosis más de Ziagen hasta que no haya sido evaluado por el médico. Si se ha dejado de tomar Ziagen debido a estas reacciones, nunca se debe volver a consumir, porque podría desarrollarse, en el lapso de horas, una reacción con baja de presión arterial grave o muerte. Se observó que algunos pacientes con reacciones de hipersensibilidad presentaban enfermedades respiratorias (neumonia, bronquitis, faringitis) o estado gripal. El retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad resultó en que se continuara la terapia con Ziagen o éste fuera reintroducido, causando reacciones de hipersensibilidad más severas o muerte. Luego el diagnóstico de una reacción de hipersensibilidad debiera ser cuidadosamente considerado en pacientes que presenten síntomas de estas enfermedades. Se han reportado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el uso de análogos de nucleósidos antirretrovirales solos o en combinación, incluyendo abacavir, en el tratamiento del VIH. La mayoría de estos casos se ha dado en mujeres. Se debe tener precaución al administrar análogos de nucleósidos a cualquier paciente, en particular a aquellos con hepatomegalia, hepatitis o con otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. El tratamiento con Ziagen debiera ser suspendido en cualquier paciente que presente los niveles de aminotransferasas elevados y si aparece hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida o bien que los resultados clínicos o de laboratorio sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad. Los pacientes que estén recibiendo Ziagen o cualquier otro tratamiento antirretroviral aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. En consecuencia, los pacientes deben permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas al VIH. Se debe informar a los pacientes de que el tratamiento antirretroviral actual, incluyendo Ziagen, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión de VIH a los demás a través del contacto sexual o contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas. Ziagen solución oral contiene sorbitol, el cual puede producir dolor abdominal y diarrea. Precauciones especiales de empleo: Ziagen solución oral contiene sorbitol, el cual se metaboliza a fructosa, por lo que no es adecuado para pacientes que presenten intolerancia hereditaria a la fructosa. Embarazo y lactancia: Embarazo: no se ha demostrado el uso seguro de Ziagen en el embarazo humano. Se ha demostrado que tiene lugar transferencia placentaria de abacavir y/o sus metabolitos relacionados en animales. Se tuvo evidencia de toxicidad en el embrión en desarrollo y fetos solamente en ratas a dosis tóxicas para la madre de 500 mg/kg/día y superiores. Esta dosis es equivalente a 32-35 veces la exposición terapéutica en humanos en función del AUC. Los hallazgos incluyeron edema fetal, variaciones y malformaciones, resorciones, disminución del peso corporal fetal y un incremento de abortos. La dosis a la que no aparecieron efectos sobre el desarrollo pre o post-natal de 160 mg/kg/día, es equivalente a una exposición unas 10 veces mayor a la de los humanos. En conejos no se observaron hallazgos similares. Un estudio de fertilidad en la rata ha demostrado que dosis de hasta 500 mg/kg de abacavir carecían de efecto sobre la fertilidad de machos o hembras. Los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, por lo que la administración de Ziagen en el embarazo sólo debe considerarse si el beneficio para la madre compensa el posible riesgo para el feto. Lactancia: abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas en período de lactancia. Es de esperar que éstos también se excreten en la leche humana, aunque esto no ha sido confirmado. No se dispone de datos sobre la seguridad de abacavir cuando se administra a niños menores de 3 meses. Algunos profesionales sanitarios recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH. Por lo tanto, se recomienda que las madres que estén en tratamiento con Ziagen no amamanten a sus hijos. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: ningún dato de los que se dispone actualmente indica que Ziagen afecte la capacidad de conducir o manejar maquinaria.
Interacciones Medicamentosas: En función de los resultados de las pruebas in vitro y de las principales vías metabólicas conocidas de abacavir, la posibilidad de interacciones con otros medicamentos en las que esté implicado abacavir, es baja. Abacavir no tiene capacidad para inhibir el metabolismo mediado por la enzima citocromo P450 3A4. También se ha demostrado in vitro que no interacciona con fármacos que son metabolizados por las enzimas CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6. En los estudios clínicos no se ha observado inducción del metabolismo hepático. Por lo tanto, la posibilidad de que existan interacciones con inhibidores de la proteasa y otros fármacos metabolizados por las principales enzimas P450, es escasa. Los estudios clínicos han demostrado que no se dan interacciones clínicamente significativas entre abacavir, zidovudina y lamivudina. El metabolismo de abacavir se ve alterado por la administración concomitante de etanol originándose un incremento de alrededor de un 41% en el AUC de abacavir y un 26% de aumento de su vida media. Dado el perfil de seguridad de abacavir, estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos. Abacavir carece de efecto sobre el metabolismo de etanol.
Sobredosificación: Se han administrado dosis únicas de hasta 1200 mg y dosis diarias de hasta 1800 mg de abacavir a los pacientes en los estudios clínicos. No se comunicaron reacciones adversas inesperadas. Se desconocen los efectos de dosis mayores. Si tiene lugar una sobredosis, el paciente debe ser controlado para la detección de signos de toxicidad (véase Efectos Colaterales) y aplicarse el tratamiento estándar de apoyo si es necesario. Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis.
Incompatibilidades: Se desconocen.
Presentaciones: Comprimidos: envase conteniendo 60 comprimidos. Solución oral: envase conteniendo 240 ml.