AGENERASE

GLAXO WELLCOME

Amprenavir

Antiinfecciosos de Uso Sistémico : Antivirales

Composición: Cápsulas blandas 150 mg: cada cápsula blanda contiene: Amprenavir 150 mg. Descripción: Las cápsulas de gelatina son oblongas, opacas, y de color blanquecino a marfil. Las cápsulas llevan impreso GX CC2. Solución oral: cada 1 ml contiene Amprenavir 15 mg. Sabor a uva. Descripción: Agenerase Solución Oral es una solución transparente, de color amarillo pálido a amarillo sabor a uva. Agenerase solución oral contiene 15 mg/ml de amprenavir.
Acción Terapéutica: Antirretroviral.
Indicaciones: En combinación con otros agentes antirretrovirales, Agenerase está indicada para el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en seres humanos.
Propiedades: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteasa. Código ATC: JO5A E05. Amprenavir es un inhibidor competitivo no peptídico de la proteasa VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa viral para dividir las poliproteínas precursoras necesarias para la replicación viral. Los inhibidores de proteasa (IP) poseen mayor potencia contra el VIH in vitro que los análogos de nucleósidos existentes en la actualidad dirigidos a la transcriptasa reversa del VIH. Amprenavir es un inhibidor selectivo y muy poderoso de la replicación VIH-1 y VIH-2. Demuestra sinergia in vitro en combinación con los análogos de nucleósidos, incluyendo didanosina, zidovudina, abacavir y el inhibidor de la proteasa, saquinavir. Se ha demostrado que es aditivo en combinación con indinavir, ritonavir y nelfinavir. Se han seleccionado los aislados de VIH resistentes a amprenavir in vitro. Bajo estas condiciones, se requieren al menos 3 mutaciones en las posiciones 46, 47 y 50 en el aminoácido dentro de la proteasa VIH para producir una cepa con un aumento de más de 10 veces en CI50. No se ha observado la mutación clave 150V, asociada con la resistencia a amprenavir, como una variante natural, o en los pacientes tratados con inhibidor de la proteasa. Se ha observado muy poca resistencia cruzada entre las variantes seleccionadas resistentes a amprenavir y otras IPs, sugiriendo un potencial de terapia de salvamento IP. Raramente se han seleccionado otras mutaciones asociadas con la resistencia a amprenavir (154V y 184V) durante la terapia con amprenavir. El perfil de resistencia observado con amprenavir es diferente al observado con otros IPs en la práctica clínica. Los aislados resistentes a amprenavir, in vitro, son muy susceptibles a indinavir, saquinavir y nelfinavir, pero muestran una reducción en la susceptibilidad a ritonavir. De 55 aislados clínicos con mutaciones que proferían resistencia a los IPs in vivo, 55% fueron sensibles a amprenavir. No debería existir la resistencia cruzada entre amprenavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa ya que los objetivos enzimáticos son diferentes. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: después de la administración oral, amprenavir se absorbe bien y rápidamente. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta debido a falta de una formulación I.V. aceptable para el empleo en humanos, pero se calcula que es aproximadamente 90%. Después de la administración oral, el tiempo medio (tmáx) hasta alcanzar las concentraciones máximas en suero de amprenavir es de 1 a 2 horas con las cápsulas y aproximadamente 0.75 horas para la solución oral. Se observa un segundo pico después de transcurridas 10 a 12 horas que podrían representar la opción retrasada o recirculación enterohepática. A dosis terapéuticas (1200 mg 2 veces al día), el estado estacionario promedio Cmáx de amprenavir proveniente de cápsulas es 5.36 (0.92-9.81) mcg/ml y Cmin es 0.28 (0.12-0.51) mcg/ml. La media de ABC durante un intervalo de dosificación de 12 horas es 18.46 (3.02-32.95) mcg.h/ml. Se ha demostrado que las cápsulas de 50 ml y 150 ml son bioequivalentes. La solución oral con dosis equivalentes a éstas está menos biodisponible en comparación con las cápsulas con un ABC y Cmáx, aproximadamente 14% y 19% menos, respectivamente. Es probable que la significancia clínica de esta diferencia sea mínima. La administración de amprenavir con alimentos tiene un efecto modesto sobre las concentraciones generales en plasma (ABC), reduciendo el ABC de amprenavir entre 14 y 25% y reduciendo Cmáx en aproximadamente 33%. Este resultado no se considera clínicamente significativo, por lo que Agenerase puede tomarse con o sin alimentos. Distribución: el volumen aparente de distribución es aproximadamente 430 litros (6 l/kg suponiendo un peso corporal de 70 kg), lo que sugiere un alto volumen de distribución, con penetración libre de amprenavir a los tejidos después de la circulación sistémica. La concentración de amprenavir en el líquido cefalorraquídeo es menos del 1% de la concentración en plasma. Amprenavir se une a las proteínas en un 90%. Está unido principalmente a la alfa1 ácido glucoproteína (AAG), y también a la albúmina. Se ha desmostrado que las concentraciones de AAG disminuyen durante el transcurso de la terapia antirretroviral. Este cambio hará que disminuya la concentración total del fármaco en el plasma; sin embargo, es probable que la cantidad de amprenavir no unido a proteínas, que es el grupo activo, no cambie. Generalmente no se observan interacciones clínicamente significativas del desplazamiento del enlace con fármacos enlazados principalmente a AAG. Por esto, es muy poco probable que ocurran interacciones entre fármacos y amprenavir debidas al desplazamiento del enlace proteínico. Metabolismo: amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado y menos del 3% se excreta sin cambios en la orina. La ruta principal de metabolismo es a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Amprenavir es un substrato de CYP3A4 y causa su inhibición. Es por esto que los medicamentos que son inductores, inhibidores o sustratos de CYP3A4 deberán emplearse con cuidado si se administran concurrentemente con Agenerase (véase Contraindicaciones e Interacciones Medicamentosas). Eliminación: la vida media de eliminación plasmática de amprenavir varía entre 7.1 y 10.6 horas. Después de la administración de dosis orales múltiples de amprenavir de 1200 mg 2 veces al día, no se observa una acumulación significativa del fármaco. La ruta primaria de la eliminación de amprenavir es a través del matabolismo hepático y menos del 3% de excreta sin cambios en orina. Los metabolitos y el amprenavir sin modificar representan aproximadamente 14% de la dosis administrada de amprenavir en orina, y aproximadamente 75% en heces. Poblaciones especiales: Niños: en niños se observa una farmacocinética parecida a la observada en adultos. Dosis de 20 mg/kg 2 veces al día y 15mg/kg 3 veces al día de Agenerase proporcionan concentraciones plasmáticas similares a las obtenidas con 1200 mg 2 veces al día en adultos. Ancianos: no se ha estudiado la farmacocinética de amprenavir en pacientes mayores de 65 años. Al tratar a pacientes ancianos deberá tomarse en cuenta la disfunción potencial hepática, renal o cardíaca, enfermedades concomitantes u otras terapias medicamentosas. Trastornos renales: no se han estudiado específicamente pacientes con trastornos renales. Menos del 3% de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta sin cambios en orina. Por lo tanto, el impacto de los trastornos renales sobre la eliminación de amprenavir debería ser mínimo y no se considera necesario ajustar la dosis. Trastornos hepáticos: la farmacocinética de amprenavir sufre alteraciones significativas en pacientes con trastornos hepáticos moderados o graves. El ABC aumenta casi 3 veces en pacientes con trastornos moderados y 4 veces en aquellos con trastornos hepáticos graves. También la depuración se reduce en correspondencia con el ABC. Por lo tanto, la dosis deberá reducirse en estos pacientes (veáse Posología). Datos preclínicos de seguridad: En la actualidad se están realizando estudios cancerígenos con amprenavir a largo plazo en ratas y ratones. Este producto no es mutagénico o genotóxico en las pruebas in vitro e in vivo , incluyendo mutación bacteriana inversa (Ames), linfoma de ratón, micronúcleo de rata y aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. En animales maduros, se encontró que generalmente amprenavir se tolera bien. Los resultados de importancia clínica estuvieron restringidos al hígado. La toxicidad hepática consistió en aumentos en las enzimas hepáticas, peso del hígado y resultados microscópicos, incluyendo necrosis hepatocítica. Esta toxicidad hepática puede monitorizarse y detectarse en el empleo clínico, midiendo AST, ALT, y la actividad de la fosfatasa alcalina. Sin embargo, no se ha observado toxicidad hepática significativa en pacientes tratados en estudios clínicos, ya sea durante la administración de Agenerase o después de interrumpirla. Los estudios de toxicidad en animales jóvenes tratados a partir de los 4 días de edad tuvieron como resultado una alta mortalidad tanto en los animales control como en aquellos tratados con amprenavir. Estos resultados demuestran que los animales jóvenes no poseen rutas metabólicas completamente desarrolladas, y no pueden metabolizar o excretar amprenavir, o algunos de los componentes de la formulación. En estudios clínicos, se administró Agenerase a niños mayores de 4 años de edad y se demostró que se tolera bien. No se han establecido la seguridad y eficiacia de Agenerase en niños menores de 4 años.
Posología: Agenerase se administra por vía oral y puede ingerirse con alimentos o sin ellos. Adultos y adolescentes (de 13 años o mayores): la dosis recomendada de Agenerase es de 1200 mg 2 veces al día. Niños mayores de 4 años: la dosis recomendada de cápsulas Agenerase es de 20 mg/kg de peso corporal 2 veces al día, hasta una dosis diaria máxima de 2400 mg. Agenerase solución oral: la dosis recomendada de Agenerase es de 20 mg/kg de peso corporal 2 veces al día o 15 mg/kg de peso 3 veces al día. Niños menores de 4 años: no se ha establecido la seguridad y eficacia de Agenerase en niños menores de 4 años (véase Datos preclínicos de seguridad). Ancianos: no se ha estudiado la farmacocinética de amprenavir en pacientes mayores de 65 años (véase Propiedades Farmacocinéticas). La terapia deberá ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección con HIV. Trastornos renales: no se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con trastornos renales. Trastornos hepáticos: la ruta principal de metabolismo y excreción de amprenavir es hepática. Agenerse deberá usarse con precaución en aquellos pacientes con trastornos hepáticos. La dosis de Agenerase deberá reducirse a 450 mg 2 veces al día en pacientes con trastornos hepáticos moderados y a 300 mg 2 veces al día en pacientes con trastornos hepáticos graves (véase Propiedades farmacocinéticas).
Efectos Colaterales: Durante el tratamiento con Agenerase se han observado reacciones adversas. En muchas, no está claro si se deben a Agenerase, al tratamiento concomitante con una amplia variedad de fármacos usados en el tratamiento de la enfermedad causada por VIH o como resultado del proceso mórbido. Generalmente, Agenerase se tolera bien. Las reacciones más adversas asociadas con la terapia con Agenerase tienen una gravedad ligera o moderada, aparecen pronto después del inicio del tratamiento, y pocas cosas lo limitan. En niños, el perfil de seguridad emergente es parecido en naturaleza al observado en adultos. Con base en los estudios clínicos, las reacciones gastrointestinales (náuseas, diarrea, flatulencia y vómitos) son las reacciones secundarias reportadas con mayor frecuencia. También se han recibido informes de parestesia oral/perioral, exantema, dolor de cabeza y fatiga, que se considera están relacionados con el tratamiento con Agenerase. Se observó exantema durante la segunda semana de tratamiento que generalmente desapareció espontáneamente a las 2 semanas, sin interrumpir el tratamiento con Agenerase. Sin embargo, ocasionalmente el exantema podría ser intenso y se ha reportado un caso de síndrome de Stevens Johnson. Sólo un 3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con Agenerase debido al exantema. Las anormalidades de laboratorio fueron muy poco frecuentes, y principalmente se observaron en pacientes con valores anormales en la línea base. En general, las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas consideradas como relacionadas con el tratamiento con Agenerase y reportadas con mayor frecuencia fueron elevaciones de las transaminasas y triglicéridos.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a amprenavir o a cualquiera de los ingredientes de la solución o cápsulas Agenerase. No deberá administrarse Agenerase con terfenadina debido al potencial que existe de provocar arritmias cardíacas graves o que pongan en peligro la vida del paciente. Ya que es probable que ocurran interacciones similares con astemizol y cisapride, estos fármacos no deberán administrarse de manera concurrente con Agenerase (véase Interacciones Medicamentosas). Rifampicina no deberá administrarse en forma concurrente con Agenerase. Rifampicina disminuye el área bajo la curva de amprenavir en plasma en 82% aproximadamente (véase Interacciones Medicamentosas).
Advertencias: La ruta principal de metabolismo y excreción de amprenavir es hepática. Agenerase deberá usarse con precaución en aquellos pacientes con trastornos hepáticos moderados o graves (véase Posología). Amprenavir, como otros inhibidores de la VIH proteasa es un inhibidor de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Agenerase no deberá administrarse concurrentemente con medicamentos que poseen márgenes terapéuticos estrechos y que sean sustratos de CYP3A4. Existen otros fármacos que podrían causar interacciones farmacológicas graves y/o que podrían poner en peligro la vida del paciente; por lo tanto, se aconseja tener cuidado al administrar Agenerase con medicamentos que sean inductores, inhibidores o sustratos de CYP3A4 (véase Contraindicaciones e Interacciones Medicamentosas). Debido al potencial que existe de que ocurran interacciones metabólicas con amprenavir, podría observarse una disminución de la efectividad de los anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, se recomienda que las mujeres en edad fértil empleen métodos de barrera confiables de anticoncepción (véase Interacciones Medicamentosas). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Agenerase en niños menores de 4 años (véase Datos preclínicos de seguridad). Agenerase contiene vitamina E; por lo tanto, no se recomienda la administración de suplementos adicionales de vitamina E. Se han recibido informes de aumentos de hemorragias, incluyendo equimosis y hemartrosis espontáneas en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes, se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos reportados, se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa o, si había sido suspendido, se reinició. Se asume una relación causal, aunque se desconoce el mecanismo de acción. Por lo tanto, se deberá informar a los pacientes hemofílicos que existe la posibilidad de que ocurra un aumento en las hemorragias. Se le deberá informar a los pacientes que Agenerase, o cualquier otra terapia antirretroviral actual, no cura el VIH, que podrían sufrir infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección con VIH. No se ha demostrado que las terapias antirretrovirales actuales, incluyendo Agenerase, eviten el riesgo de transmisión de VIH a otras personas a través del contacto sexual o contaminación sanguínea. Se deberá continuar tomando precauciones apropiadas. Embarazo y lactancia: Embarazo: no se ha establecido la seguridad en el empleo de Agenerase durante el embarazo humano. En animales, se ha demostrado la transferencia a través de la placenta de amprenavir y/o sus metabolitos relacionados. En ratas y conejas preñadas, no se observaron efectos mayores sobre el desarrollo embrio-fetal. Se observaron varios cambios menores, incluyendo la elongación tímica y variaciones esqueléticas menores, indicativas en retrasos del desarrollo. La exposición sistémica plasmática (ABC) a amprenavir en conejas preñadas se redujo significativamente en todas las dosis en comparación con la exposición plasmática encontrada en pacientes durante los estudios clínicos. Ya que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, sólo deberá administrarse este medicamento durante el embarazo si el beneficio potencial a la madre justifica el riesgo potencial al feto. Lactancia: en leche de ratas se encontraron sustancias relacionadas al amprenavir, pero no se sabe si este fármaco se excreta en leche humana. En un estudio de reproducción en ratas preñadas tratadas desde el momento de implantación uterina hasta la lactancia, se observó una reducción en el peso de los cachorros. La exposición sistémica de las madres asociada con este resultado fue aproximadamente el doble de la exposición en humanos después de la administración de la dosis recomendada. El desarrollo subsiguiente de los cachorros, incluyendo en las áreas de fertilidad y reproducción, no fue afectado por administración materna de amprenavir (véase Datos preclínicos de seguridad). Por lo tanto se recomienda que las mujeres que están siendo tratadas con Agenerase no amamanten a sus bebés. Además, los expertos de la salud recomiendan que cuando sea posible, las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus bebes para evitar la transmisión de dicho virus. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: no se han hechos estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.
Interacciones Medicamentosas: Amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado mediante la enzima CYP 3A4 del citocromo 450. Por lo tanto, los fármacos que comparten esta ruta metabólica o modifican la actividad de CYP 3A4 podrían también modificar la farmacocinética de amprenavir. Igualmente, amprenavir podría modificar la farmacocinética de otros medicamentos que comparten esta ruta metabólica. Terfenadina, cisaprida o astemizol están contraindicados en pacientes tratados con Agenerase. La co-administración podría causar la inhibición competitiva del metabolismo de estos productos, causando arritmias cardíacas que pondrían en peligro la vida del paciente. Aunque no se han realizado estudios específicos, deberá evitarse la administración de sedantes potentes metabolizados por CYP 3A4 (por ej.: triazolam, midazolam) debido al potencial que existe de causar una sedación prolongada. No deberá coadministrarse Agenerase con derivados de ergot. El amprenavir tiene poco potencial de causar interacciones clínicamente significativas entre fármacos debido al desplazamiento de la unión a proteínas. Está unido principalmente a la glicoproteína ácida alfa1 y son raras las interacciones por desplazamiento del enlace con esta proteína. Se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos que podrían ser co-administrados con Agenerase y en la siguiente tabla se dan los resultados. Ver Tabla Cuando se emplea zidovudina, lamivudina, abacavir, indinavir, saquinavir o nelfinavir en combinación con Agenerase, no se considera necesario ajustar la dosis. En los casos en que se observaron cambios farmacocinéticos, como en las combinaciones dobles PI, se demostró mediante estudios clínicos que se mantiene la eficacia antiviral. Rifampicina reduce la concentración plasmática de amprenavir en un 80% aproximadamente y no deberá usarse concurrentemente con Agenerase (véase Contraindicaciones). La coadministración de amprenavir con rifabutina ocasiona un aumento del 200% en el ABC de rifabutina en plasma, y un aumento de las reacciones adversas relacionadas con rifabutina. Si fuese clínicamente necesario coadministrarla con Agenerase, se deberá reducir la dosis de rifabutina al menos a la mitad de la dosis recomendada. No se considera necesario ajustar la dosis al administrarse ketoconazol o claritromicina con Agenerase. Otras interacciones posibles: otros medicamentos, enumerados a continuación, son ejemplos de sustratos, inhibidores, o inductores de CYP 3A4 que podrían causar interacciones posibles al usarse concomitantemente con Agenerase. Se desconoce el significado clínico de estas posibles interacciones y no se han estudiado. Por esto, los pacientes deberán ser monitorizados en caso de toxicidad causada por asociación entre estos fármacos y Agenerase. Antibióticos: amprenavir podría aumentar las concentraciones plasmáticas de dapsona y eritromicina. Esta última podría también aumentar la concentración de amprenavir en suero. Antimicóticos: amprenavir podría aumentar las concentraciones prasmáticas de itraconazol. Este podría aumentar la concentración de amprenavir en suero. Benzodiazepinas: amprenavir podría aumentar las concentraciones en suero de alprazolam, clorazepato, diazepam, y flurazepam, lo cual podría aumentar la actividad. Bloqueadores del canal de calcio: amprenavir podría aumentar las concentraciones en suero de diltiazem, nicardipina, nifedipina y nimodipina, lo cual podría aumentar su actividad. Agentes de reducción del colesterol: amprenavir podría aumentar las concentraciones en suero de atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina, lo cual podría aumentar su actividad o toxicidad. Inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosídicos: con base en los efectos que tienen sobre otros fármacos en esta clase, efavirenz y nevirapina podrían disminuir las concentraciones de amprenavir en suero. Delavirdina podría aumentar las concentraciones de amprenavir en suero. Esteroides: los estrógenos, progesteronas y algunos glucocorticoides podrían interaccionar con amprenavir, pero no se posee la información suficiente para predecir la naturaleza de dicha interacción. Debido a este potencial de interacciones metabólicas con amprenavir, podría reducirse la efectividad de los anticonceptivos hormonales. Se recomienda que las mujeres en edad fértil adopten métodos anticonceptivos confiables alternativos o adicionales de barrera. Otros agentes: amprenavir podría aumentar la concentración plasmática de otros agentes, incluyendo, no exhaustivamente, los siguientes: clozapina, carbamazepina, cimetidina, loratadina, pimozida y warfarin. La cimetidina y ritonavir podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de amprenavir. No se han estudiado específicamente los antiácidos (y didanosina debido a su contenido antiácido). Con base en los datos conocidos para otros inhibidores de la proteasa, es aconsejable no usar antiácidos simultáneamente con Agenerase ya que podría ocurrir interferencia con la administración. Se recomienda dejar transcurrir 1 hora entre ellos.
Sobredosificación: Se tienen informes limitados de sobredosis con Agenerase. En caso de sobredosis, deberá monitorizarse al paciente por si ocurre toxicidad (véase Efectos Colaterales), y suministrarse el tratamiento de soporte necesario. Ya que amprenavir está fuertemente unido a las proteínas, es poco probable que se reduzcan los niveles sanguíneos mediante la diálisis.
Presentaciones: Cápsulas 150 mg: envase conteniendo 240 cápsulas. Solución oral: envase conteniendo 240 ml.