FORTOVASE

ROCHE

Saquinavir

Antiinfecciosos de Uso Sistémico : Antivirales

Composición: Cada cápsula contiene: Saquinavir 200 mg.
Indicaciones: Tratamiento combinado: Fortovase, en combinación con zalcitabina (VIHidâ, ddC) o zidovudina (Retrovir, ZDV o ambas, está indicado en el tratamiento de pacientes adultos, con enfermedad avanzada por el VIH y recuento de linfocitos CD4 ³ 300/mm3, que hayan sido tratados previamente con zidovudina. Para los pacientes que toleren el tratamiento con análogos nucleosídicos de acción antirretrovírica, se recomienda la combinación de Fortovase con zalcitabina, zidovudina o ambas. Monoterapia: la monoterapia con Fortovase está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad avanzada por el VIH que no toleren el tratamiento con análogos nucleosídicos.
Propiedades: El saquinavir es un inhibidor potente y selectivo de la proteinasa del VIH. A diferencia de los análogos nucleosídicos (zidovudina, etc.), el saquinavir actúa directamente sobre la enzima diana del virus sin necesidad de activación metabólica. Es activo en concentraciones nanomolares y su índice terapéutico contra el virus es elevado in vitro (>1.000). Los experimentos con cultivos celulares revelan que el saquinavir, en combinaciones doble o triple con diversos inhibidores de la transcriptasa inversa (como zidovudina, zalcitabina, didanosina), tiene un efecto aditivo o sinérgico contra el VIH-1, sin que aumente su citotoxicidad. No se da resistencia cruzada entre el saquinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa. Las cepas del VIH-1 resistentes a la zidovudina han resultado plenamente sensibles al saquinavir. In vitro, no parece producirse fácilmente una disminución de la sensibilidad al saquinavir. Es improbable que aparezcan resistencias cruzadas importantes con otros inhibidores de la proteinasa. El saquinavir puede sustituir o asociarse sin problemas a cualquier otro inhibidor de la proteinasa del VIH que no esté afectado por mutación de los aminoácidos 48 ó 90. Hay pruebas de que la combinación del saquinavir con la zidovudina frena la aparición de resistencias contra ésta última y que la asociación con ella y zalcitabina puede, a su vez, reducir la aparición de resistencias al saquinavir. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: la absorción del saquinavir aumenta sensiblemente si se administra después de las comidas. La presencia de alimentos incrementa también, de 2.4 a 3.8 horas, el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima y aumenta sensiblemente, de 3.0 a 35.5 mg/ml, el valor medio de la concentración plasmática máxima (Cmáx). El efecto de los alimentos se mantiene hasta 2 horas después de haberlos ingerido. En presencia de alimentos, la biodisponibilidad absoluta media es del 4%. Se supone que la escasa biodisponibilidad se explica porque coinciden una absorción incompleta (de un 30%) y un amplio metabolismo hepático de primer paso. Distribución: la distribución hística del saquinavir es extensa. Tras la administración I.V. de una dosis de 12 mg de saquinavir, el volumen medio de distribución, en estado de equilibrio, fue 700 ml. Independientemente de la concentración entre 15 y 700 mg/ml, el saquinavir presenta un elevado índice de fijación a las proteínas (alrededor del 98%). Metabolismo: la metabolización de Fortovase se realiza fundamentalmente por vía hepática. A las 48 horas de la administración de una dosis I.V. marcada radiactivamente, se detectó más del 96% en las heces. El saquinavir se metaboliza formando compuestos inactivos monohidroxilados y dihidroxilados a través del sistema citocromo P450 y su isoenzima específica CYP3A4, responsable de más del 90% del metabolismo hepático. La excreción renal es una vía de eliminación de mucha importancia (<4%). Eliminación: el aclaramiento sistémico es rápido, con un valor de 80 l/h, muy próximo al del flujo hepático. Dicho aclaramiento es constante tras dosis I.V. de 6.36 y 72 mg, infundidas durante 3 horas. El tiempo medio de residencia del saquinavir es de 7 horas. Tras dosis orales múltiples (25-600 mg 3 veces al día) en presencia de alimentos, se comprobó que el aumento en la exposición (50 veces) era muy superior al que proporcionalmente correspondería con el aumento de la dosis (24 veces). La acumulación, tras dosis múltiples (25-600 mg 3 veces al día), en pacientes infectados por el VIH es reducida. El AUC en estado de equilibrio aumentó hasta un 150% comparado con la situación tras dosis única. Se ha estudiado en adultos el uso concomitante de Fortovase con zalcitabina y zidovudina. Los datos farmacocinéticos indican que su uso combinado no altera la absorción, el metabolismo ni la eliminación de ninguno de estos fármacos.
Posología: Tratamiento combinado: en asociaciones con nucleósidos, la pauta recomendada es de 1200 mg de Fortovase (6 cápsulas de 200 mg), tres veces al día, dentro de las dos horas posteriores a cada comida. Cada una de las tres dosis diarias de Fortovase se administrará concomitantemente con 0,75 mg de zalcitabina o 200 mg de zidovudina (dosis totales diarias: 3600 mg de Fortovase, 2.25 mg de Zalcitabina y 600 mg de zidovudina). Monoterapia: en monoterapia, la pauta recomendada para pacientes adultos es de 1200 mg de Fortovase, administrados tres veces al día, dentro de las dos horas posteriores a cada comida (dosis total diaria: 1.800 mg de Fortovase).
Efectos Colaterales: Por lo general, Fortovase se tolera bien tanto en monoterapia como en asociación con zalcitabina y zidovudina. Fortovase no modifica ni aumenta el perfil toxicológico de la zalcitabina y la zidovudina cuando se administra en politerapia. La mayoría de los efectos adversos relacionados con el tratamiento con Fortovase fueron de intensidad leve. Los notificados con mayor frecuencia concernían al aparato digestivo, a saber: diarrea, molestias abdominales y náuseas. Muchos de los adultos infectados por el VIH experimentaron signos y síntomas relacionados con su enfermedad subyacente de las reacciones adversas asociadas a la administración de Fortovase. Efectos adversos frecuentes en monoterapia: sarpullido, prurito, artromialgias, cefaleas, neuropatía periférica, mareos, entumecimiento de las extremidades, diarrea, molestias abdominales, ulceración de la mucosa bucal, náuseas, dolor abdominal, faringitis y astenia. Efectos secundarios frecuentes, adicionales, en politerapia Fortovase y zalcitabina: parestesias, insomnio, vómitos, estomatitis y trastornos del apetito. Fortovase y zidovudina: sofocos, cambios de pigmentación, parestesias, ataxia, confusión, aumento del peristaltismo intestinal, sequedad de boca, euforia, insomnio, irritabilidad, náuseas, dispepsia, estreñimiento, cambio de color de las heces, glositis, laringitis, trastornos de la micción y del apetito, así como xeroftalmia. Fortovase con zalcitabina y zidovudina: aumento de la sudación, parestesia, confusión, problemas visuales, insomnio, disminución de la capacidad intelectual, irritabilidad, euforia, dispepsia, mucositis, estreñimiento, eructos, glositis, faringitis, disnea, fiebre, trastornos del apetito, síndrome consuntivo y alteraciones del gusto. Respecto a los valores de laboratorio, las anomalías más frecuentes tanto en monoterapia como en asociación con zalcitabina fueron niveles elevados de CPK, disminución de la glucemia y aumento de los niveles de transaminasas. En combinación con zidovudina también se observó neutropenia. Las anomalías detectadas en estos valores de laboratorio y su incidencia fueron similares con Fortovase y sus diferentes combinaciones. Pancreatitis y depresión fueron los efectos secundarios más graves posiblemente relacionados con la politerapia con zalcitabina. La incidencia de neuropatía periférica, el efecto tóxico más importante asociado con la administración de zalcitabina, fue similar a la comprobada con zalcitabina en monoterapia. Asimismo, mientras se ha asociado la zalcitabina a casos de hepatomegalia grave con esteatosis o acidosis láctica de origen desconocido, no se ha observado ningún caso de estas características con la combinación de Fortovase y zalcitabina. Entre los efectos adversos graves atribuidos específicamente a Fortovase y observados en pacientes que recibían tratamiento combinado de Fortovase con zidovudina figuran los siguientes: leucemia mieloblástica diagnosticada a los dos meses y medio de abandonar el tratamiento, así como confusión, ataxia y debilidad. Tras la administración de Fortovase conjuntamente con zidovudina y zalcitabina no se apreció ningún aumento en la incidencia de miositis, anomalías hematológicas, pancreatitis, ulceración de la mucosa bucal o neuropatía periférica, que son los signos de toxicidad claramente relacionados con zidovudina o zalcitabina. Los médicos deberán considerar la información completa de cada uno de estos medicamentos para evaluar los efectos adversos asociados a cada uno y recomendar los ajustes de dosis convenientes. Durante los ensayos clínicos controlados, que estarán en curso con Fortovase, se han tonificado algunos de los efectos adversos siguientes, que se consideraron posiblemente relacionados con el uso de este producto: anemia hemolítica; intento de suicidio por sobredosis de temazepam y amitriptilina; síndrome de Stevens-Johnson; convulsiones; reacciones cutáneas graves asociadas a niveles elevados de las pruebas de la función hepática; aumento aislado de las transaminasas, tromboflebitis, dolor de cabeza, hepatotoxicidad con ictericia y transaminasas elevadas.
Contraindicaciones: Fortovase está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al saquinavir o a cualquiera de los componentes contenidos en la cápsula.
Precauciones: Ancianos y niños: no se ha establecido la eficacia y seguridad de Fortovase en niños (menores de 13 años) infectados con el VIH. Con pacientes mayores de 60 años tan sólo se dispone de experiencia limitada. Insuficiencia hepática: en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada no pudo establecerse una correlación entre su exposición al saquinavir y las pruebas de la función hepática. En los pacientes con insuficiencia hepática grave cabe esperar un incremento de las concentraciones plasmáticas de saquinavir; mas este tipo de pacientes no ha sido investigado, por lo que se recomienda precaución en su tratamiento. Insuficiencia renal: en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada no pudo establecerse una correlación entre su exposición al saquinavir y las pruebas de la función renal. No existen datos referentes a pacientes con insuficiencia renal grave. Aunque el aclaramiento renal es sólo una vía de eliminación menor para el saquinavir, deberá efectuarse una valoración clínica antes de administrar Fortovase a los pacientes con insuficiencia renal. Embarazo y lactancia: no se ha establecido la seguridad de Fortovase durante el embarazo. La evaluación de estudios en animales de experimentación no ha evidenciado efectos nocivos directos o indirectos sobre el desarrollo embrionario o fetal, el curso de la gestación ni el desarrollo perinatal y postnatal. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son extrapolables al ser humano, se requiere gran cautela antes de recetar Fortovase durante el embarazo. Se ignora si el saquinavir pasa a la leche materna. Como existen muchos fármacos que se excretan a través de la leche materna y debido a los posibles efectos adversos del saquinavir en los lactantes, las madres tratadas con él no deben dar el pecho a sus hijos. Información a los pacientes: Fortovase no cura la infección por el VIH; por lo tanto, los pacientes pueden seguir contrayendo enfermedades asociadas a infección avanzada por VIH; incluidas las infecciones oportunistas. Asimismo, debe informarse a los pacientes de que pueden experimentar efectos tóxicos asociados a medicaciones concomitantes como zalcitabina y zidovudina.
Interacciones Medicamentosas: El saquinavir se elimina preferentemente por vía hepática. Mediante trabajos in vitro se ha determinado que el sistema enzimático citocromo P450, mediante su isoenzima específica CYP3A4, es responsable de más del 90% del metabolismo hepático. El uso concomitante de ketoconazol y saquinavir determina incrementos en las concentraciones de saquinavir, pero sin que aumente la semivida de eliminación ni se altere la velocidad de absorción. En cambio, la farmacocinética del ketoconazol no se ve afectada por la administración del saquinavir. Cuando ambos medicamentos se administran conjuntamente en dosis terapéuticas, ninguno de ellos requiere ajuste de dosis por razones de tolerancia. Podría darse una interacción similar con otros compuestos de esta clase, como el fluconazol, el itraconazol y el miconazol, u otros inhibidores de la isoenzima CYP3A4. Se ha demostrado que la rifampicina reduce en un 80% las concentraciones plasmáticas de saquinavir, por lo que el uso simultáneo de ambos productos puede provocar concentraciones subterapéuticas de saquinavir. Por tanto, los pacientes que reciban ambos medicamentos al mismo tiempo deberán ser estrechamente vigilados para detectar una posible disminución de su respuesta al tratamiento. Consideramos que el saquinavir es objeto de un extenso metabolismo hepático, cabe esperar que, si se administra con otros inductores enzimáticos (como rifabutina, fenitoína, carbamazepina), su concentración plasmática disminuya. Por consiguiente, cuando se usen estos medicamentos de forma concomitante, se considerará la posibilidad de que la eficacia del saquinavir se vea reducida. Durante la fase de absorción del saquinavir, las elevadas concentraciones presistémicas pueden hacer disminuir la actividad de la isoenzima CYP3A4. Otros sustratos de esta enzima (como el nifedipino y otros antagonistas del calcio, la clindamicina o la terfenadina) pueden competir con el saquinavir para metabolizarse, por lo que los niveles plasmáticos de dichos fármacos pueden aumentar. Por consiguiente, los pacientes que reciban saquinavir en combinación con este tipo de fármacos, deberán ser vigilados para detectar efectos tóxicos asociados a la medicación concomitante.
Sobredosificación: Un paciente sobrepasó la dosis diaria recomendada de Fortovase (1800 mg diarios), ingiriendo 8000 mg de una vez. El tratamiento consistió en inducción del vómito dentro de las dos horas posteriores a la ingestión de la sobredosis. El paciente no sufrió ninguna secuela posterior. En un pequeño estudio exploratorio, tras las primeras 16 semanas de tratamiento, con dosis orales de Fortovase de 3600 mg/día, no se detectó aumento de la toxicidad.
Presentaciones: Envase conteniendo 180 cápsulas.