AVANDIA

SMITHKLINE BEECHAM

Rosiglitazona

Metabolismo : Hipoglicemiantes Antidiabéticos

Composición: Tabletas 4 mg: cada tableta contiene Maleato de Rosiglitazona 4 mg. Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, Monohidrato de Lactosa, Estearato de Magnesio, Celulosa Microcristalina, Polietilenglicol 3000, Glicolato de Almidón Sódico, Dióxido de Titanio, Triacetin y uno o más de los siguientes: Rojo y Amarillo sintéticos de Oxidos de Fierro y Talco Tabletas 8 mg: cada tableta contiene Maleato de Rosiglitazona 8 mg. Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa,, Monohidrato de Lactosa, Estearato de Magnesio, Celulosa Microcristalina, Polietilenglicol 3000, Glicolato de Almidón Sódico, Dióxido de Titanio, Triacetin y uno o más de los siguientes: Rojo y Amarillo sintéticos de Oxidos de Fierro y Talco. Descripción: Avandia (maleato de rosiglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a insulina en diabetes tipo 2. Avandia se emplea en el manejo de diabetes tipo 2 (conocida también como diabetes mellitus no dependiente de la insulina [NIDDM por sus siglas en inglés] o diabetes de inicio en adultos). Rosiglitazona mejora el control glicémico al tiempo que reduce los niveles de insulina circulante. Mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. El maleato de rosiglitazona no está relacionado ni química ni funcionalmente con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de alfa-glucosidasa. Químicamente, el maleato de rosiglitazona es (Z)-2-butenodioato de (±)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona, (1:1), con un peso molecular de 473.52 (357.44 base libre). La molécula tiene un solo centro quiral y está presente como un racemato. Debido a la rápida interconversión, los enantiómeros no pueden distinguirse funcionalmente entre sí. La fórmula estructural es: La fórmula molecular es C18H19N3O3S · C4H4O4. Maleato de rosiglitazona es un sólido blanco a blancuzco con un punto de fusión en el intervalo de 122º a 123º C. Los valores de pKa del maleato de rosiglitazona son 6.8 y 6.1. Es fácilmente soluble en etanol y en una solución acuosa amortiguada con pH de 2.3; su solubilidad disminuye al aumentar el pH en el intervalo fisiológico. Forma farmacéutica: Cada tableta tipo TiltabMR, recubierta con película, pentagonal, contiene maleato de rosiglitazona equivalente a 4 mg u 8 mg de rosiglitazona, para administración oral. Naturaleza y contenido del envase: Tabletas: cada tableta tipo Tiltab recubierta con película, pentagonal, contiene rosiglitazona en forma de maleato, en la siguiente forma: Tabletas de 4 mg, anaranjadas grabadas con el logo SB por un lado y el número 4 por el otro. Tabletas de 8 mg, café rojizas, grabadas con el logo SB por un lado y el número 8 por el otro.
Indicaciones: Avandia como monoterapia está indicado como un adyuvante de la dieta y el ejercicio para disminuir la glucosa sanguínea en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (referirse a Posología y Método de Administración). Avandia también puede administrarse concomitantemente con metformina o sulfonilureas cuando la dieta y Avandia sola o la dieta, metformina y sulfonilureas solas no dan por resultado un control glicémico adecuado. Nota: el manejo de diabetes tipo 2 debe incluir control dietético. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para un tratamiento adecuado del paciente diabético debido a que le ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto resulta importante, no sólo en el tratamiento primario de diabetes tipo 2, sino también para conservar la eficacia de la terapia con el medicamento. Antes de la iniciación de la terapia con Avandia, deben investigarse y tratarse las causas secundarias del pobre control glicémico, por ejemplo infección.
Propiedades: Farmacología clínica: mecanismo de acción: Rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidinadionas, mejora el control glicémico reforzando la sensibilidad a la insulina en órganos blanco periféricos. Rosiglitazona es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gama activado-proliferador de peroxisoma (PPAR g ). En humanos, los receptores PPAR se encuentran en los tejidos blanco clave para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR g regula la transcripción de los genes que responden a la insulina y que están implicados en el control de producción, transporte y utilización de glucosa. Además, los genes que responden a PPAR g también participan en la regulación del metabolismo de ácidos grasos. La resistencia a la insulina es una particularidad primaria caracterizante de la patogénesis de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de rosiglitazona ha sido demostrada en varios modelos animales de diabetes tipo 2, en donde la hiperglicemia y/o tolerancia menor a la glucosa es una consecuencia de la resistencia a la insulina en tejidos blanco. Rosiglitazona normaliza las concentraciones de glucosa sanguínea y reduce la hiperinsulinemia en ratones obesos ob/ob, ratones diabéticos db/db y ratas Zucker adiposas fa/fa. Rosiglitazona también evita el desarrollo de diabetes manifiesta tanto en modelos de ratón db/db como de rata adiposa diabética Zucker fa/fa. Además, rosiglitazona evita el desarrollo de hipertensión sistólica, proteinuria, anormalidades morfológicas renales y disfunción renal en rata Zucker y evita los cambios perjudiciales en la morfología pancreática, observados en ratones db/db no tratados, ratas ZDF y ratas Zucker fa/fa. En modelos animales, se ha mostrado que rosiglitazona interviene en la actividad antidiabética al aumentar la sensibilidad de la acción a la insulina en el hígado, el músculo y los tejidos adiposos. La expresión del transportador de glucosa GLUT-4, regulada por insulina, aumentó en tejido adiposo. Rosiglitazona no indujo hipoglicemia en modelos animales de diabetes tipo 2 ni tampoco tolerancia menor a la glucosa. Farmacocinética y Metabolismo del Fármaco: la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC por sus siglas en inglés) de rosiglitazona aumentaron en una forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéutica (Tabla 2). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis. Ver Tabla Absorción: Rosiglitazona se absorbe rápida y completamente después de su administración oral, con un metabolismo de primer paso despreciable. La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona es del 99%. Las concentraciones plasmáticas pico se observan 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no dio por resultado cambios en la exposición global (área bajo la curva-AUC) con una pequeña disminución en Cmáx (aproximadamente 28%) y un retardo en Tmáx (1.75 horas). Estos cambios no son clínicamente significativos y por lo tanto, Avandia puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: la media (desviación estándar-SD) del volumen de distribución (Vss/F) de rosiglitazona oral es de aproximadamente 14 litros. Rosiglitazona está ligada en aproximadamente 99.8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina. Metabolismo: Rosiglitazona se metaboliza exhaustivamente, sin que se excrete en la orina el fármaco intacto. Las rutas principales de metabolismo son N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos en circulación se consideran menos potentes que el compuesto original y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizadora a la insulina que tiene rosiglitazona. Los datos in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima 2C8 del Citocromo P450 (CYP), y el CYP2C9 contribuye solamente como una ruta menor. Excreción: Después de la administración oral o intravenosa de maleato [14C] rosiglitazona, aproximadamente 66% y 25% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. Farmacocinética de la Población en Pacientes con Diabetes Tipo 2: los análisis de farmacocinética de la población de los tres ensayos Fase III, que incluyeron 642 hombres y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (edades entre 35 y 80 años) mostraron que la farmacocinética de rosiglitazona no se ve influida por la edad, raza, tabaquismo o alcoholismo. Tanto la excreción o depuración (CL/F) como el volumen de distribución en el estado estable (Vss/F) de rosiglitazona oral mostraron incremento al aumentar el peso corporal. En el intervalo de peso observado en estos análisis (50 a 150 kg) el intervalo de los valores predichos de CL/F y Vss/F varió en <1.7 veces y 2.3 veces, respectivamente. Además, el CL/F de rosiglitazona mostró ser menor (aproximadamente 6%) en las mujeres en comparación con los hombres del mismo peso corporal. La media de CL/F de la población de rosiglitazona para un hombre estándar con un peso de 84 kg fue de 2.48 l/h. La Vss/F en un paciente de 84 kg fue de 17.9 l. La variabilidad inter-paciente en CL/F y Vss/F fue de 31% y 23%, respectivamente. Poblaciones Especiales: Edad: los resultados del análisis farmacocinético de la población (n=716 < 65 años; n=331 ³ 65 años) mostró que la edad no afecta significativamente la farmacocinética de rosiglitazona. Sexo: los resultados del análisis farmacocinético de la población mostraron que la media de la depuración de rosiglitazona oral en pacientes femeninos (n=405) fue 15% menor en comparación con pacientes masculinos (n=642), principalmente con relación al menor peso corporal en mujeres. Como los perfiles de seguridad fueron similares entre hombres y mujeres en los estudios clínicos y, como la terapia debe ser individualizada, no fueron necesarios ajustes de dosis con base en el sexo. Insuficiencia Hepática: la depuración no ligada de rosiglitazona oral fue significativamente menor en pacientes con hepatopatía de moderada a severa (Clase Child-Pugh B/C) en comparación con sujetos sanos. Como resultado, la Cmáx no ligada y la AUC0-inf aumentaron 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de eliminación de rosiglitazona fue de aproximadamente 2 horas más en pacientes con hepatopatía, en comparación con sujetos sanos. Con base en estos datos, la dosis inicial de rosiglitazona debe reducirse en 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa. Insuficiencia renal: no hay diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de rosiglitazona en pacientes con insuficiencia renal leve a severa o en pacientes dependientes de hemodiálisis, en comparación con sujetos con función renal normal. Por lo tanto, en estos pacientes no se requiere de ajuste de dosis. Raza: los resultados de un análisis farmacocinético de la población que incluían sujetos de raza caucásica, raza negra y de otros orígenes étnicos, indicaron que la raza no tiene influencia sobre la farmacocinética de rosiglitazona. Uso Pediátrico: Rosiglitazona no se ha utilizado en pacientes menores de 18 años. Farmacodinamia y Efectos Clínicos: en estudios clínicos, el tratamiento con Avandia dio por resultado una mejora en el control glicémico, medido por la glucosa plasmática en ayuno (FPG-por sus siglas en inglés) y HbA1c, con una reducción concurrente en insulina y péptido C. También se redujeron la insulina y la glucosa post-prandial. Esto resulta consistente con el mecanismo de acción de Avandia como un sensibilizador de la insulina. La mejora en el control glicémico fue duradera y se mantuvo durante por lo menos 52 semanas. La dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg. Los estudios Fase II indicaron que no se obtienen más beneficios con una dosis diaria total de 12 mg. Se cree que Avandia actúa principalmente sobre el músculo y el tejido adiposo, mientras que metformina actúa principalmente sobre el hígado para disminuir el gasto de glucosa hepática. La adición de Avandia a metformina dio por resultado un control significativamente mejorado en comparación con cualquiera de estos agentes administrados solos. Estos resultados fueron consistentes con un efecto sinérgico de la terapia de combinación de rosiglitazona más metformina en el control glicémico. La mejora en el control glicémico estuvo asociada con modestos aumentos en peso. En ensayos controlados de Avandia como monoterapia o en combinación con metformina el aumento medio en peso fue de aproximadamente 2%. En ensayos clínicos controlados de Avandia, un aumento en HDL (12%), LDL (15%) y colesterol total (13%) se presentó mientras que la proporción colesterol total/HDL no cambió significativamente. Los datos del estudio Framingham indican que esto no debe asociarse con un riesgo mayor de enfermedad cadiovascular. El efecto de triglicéridos fue variable sin aumento significativo. Los estimadores farmacocinéticos de exposición de rosiglitazona sistémica no mejoraron la predicción de la respuesta farmacodinámica más allá de la obtenida con base en el conocimiento de la dosis administrada. Como Avandia no estimula la secreción de insulina, no se espera que se presente hipoglicemia cuando se prescribe Avandia como monoterapia o en combinación con metformina. Como los sensibilizadores de insulina sólo pueden trabajar en presencia de insulina, Avandia no debe administrarse en pacientes con diabetes tipo 1. Estudios Clínicos: Monoterapia: se trataron un total de 2526 pacientes con Avandia como monoterapia en ocho estudios doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo/activo. Estos estudios variaron en duración entre 8 a 52 semanas e incluyeron pacientes con diversos grados de severidad de diabetes. Aproximadamente 1700 pacientes fueron tratados por 6 meses o más y 700 pacientes fueron tratados por 52 semanas o más en las extensiones de etiqueta abierta y doble ciego. Se llevó a cabo un ensayo doble ciego, controlado con placebo, de 26 semanas en pacientes diabéticos tipo 2 con control glicémico inadecuado (glucosa plasmática en ayunas aproximadamente 227 mg/dl y HbA1c 8.9%). Todas las dosis de Avandia dieron por resultado una mejora significativa en el control glicémico con relación a la línea basal y el placebo (Tabla 3). Los pacientes tratados con Avandia 8 mg/día como monoterapia pueden demostrar una mayor mejora en control glicémico con el régimen de dosificación dividida. Cuando Avandia se administra en 4 mg dos veces al día, 70% de los pacientes respondieron con una reducción ³ 30 mg/dl a partir de la línea basal en la glucosa plasmática en ayunas, en comparación con 58% de los tratados con 8 mg una vez al día, 54% con 2 mg dos veces al día, 45% con 4 mg una vez al día y 19% con placebo. Ver Tabla Se llevó a cabo un segundo ensayo controlado con placebo, doble ciego, de 26 semanas, en pacientes diabéticos tipo 2 con control glicémico inadecuado (glucosa plasmática en ayunas aproximadamente 225 mg/dl y HbA1c 9%). El tratamiento con Avandia produjo una mejora estadísticamente significativa en el control glicémico a partir de la línea basal y con relación al placebo (Figura 1). Cuando Avandia se administró en 4 mg dos veces al día, 63.9% de los pacientes presentaron una respuesta de ³ 30 mg/dl de reducción a partir de la línea basal en la glucosa plasmática en ayunas, en comparación con 54.2% cuando se administraron 2 mg dos veces al día y 15.8% con placebo. Ver Tabla La conservación prolongada del control glicémico se evaluó en un ensayo doble ciego, activo controlado, de 52 semanas, en pacientes diabéticos tipo 2 con control glicémico inadecuado. Los pacientes se aleatorizaron al tratamiento con rosiglitazona de 2 mg dos veces al día o de 4 mg dos veces al día o con gliburida, por 52 semanas. Los pacientes que recibieron gliburida recibieron una dosis inicial de 2.5 mg/día ó 5.0 mg/día. La dosis fue entonces aumentada en incrementos de 2.5 mg/día durante las siguientes 12 semanas, hasta una dosis máxima de 15.0 mg/día, con objeto de optimizar el control glicémico. Posteriormente, la dosis se mantuvo constante. Todos los tratamientos, es decir Avandia en 4 mg dos veces al día (N=189), 2 mg dos veces al día (N=195) y gliburida (N=202) dieron por resultado una mejora estadísticamente significativa en control glicémico. De acuerdo a la definición de equivalencia manifestada en el protocolo, Avandia en 4 mg dos veces al día fue tan efectiva como gliburida para reducir HbA1c. Al final del término de 52 semanas, la reducción a partir de la línea basal en la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c fue de -40.8 mg/dl y -0.53% con 4 mg dos veces al día; -25.4 mg/dl y -0.27% con 2 mg dos veces al día; -36.2 mg/dl y -0.72% con gliburida. La mejora en el control glicémico observada a las 26 semanas con Avandia, a 4 mg dos veces al día, se conservó hasta el segundo período de 26 semanas del estudio. En pacientes tratados con Avandia, los niveles de péptido C, insulina y productos de desdoblamiento de insulina (Figura 2) se redujeron significativamente en comparación con un aumento presentado en los pacientes tratados con gliburida. Ver Tabla Combinación con Metformina: un total de 663 pacientes participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo/activo, de 26 semanas, diseñado para valorar la eficacia de Avandia en combinación con metformina. Avandia, administrada ya sea en regímenes de dosificación de una vez al día o de dos veces al día, se agregó a la terapia de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con una dosis máxima de metformina (2.5 g/día). En el primer estudio, los pacientes diabéticos controlados inadecuadamente con metformina (glucosa plasmática en ayunas 216 mg/dl y HbA1c 8.8%) recibieron una sola dosis diaria concomitante de 4 mg (N=116) u 8 mg (N=110) de Avandia. Se observó una mejora estadísticamente significativa en la glucosa plasmática en ayunas de -40 mg/dl y -53 mg/dl, y en HbA1c de -1% y -1.2%, con Avandia en 4 mg una vez al día y 8 mg una vez al día, respectivamente (ver Figura 3). La adición de Avandia a metformina dio por resultado una reducción ³ 30 mg/dl en glucosa plasmática en ayunas a partir de la línea basal en 61% de los pacientes que recibían 8 mg una vez al día, contra 45% en pacientes que recibían 4 mg una vez al día de Avandia, en comparación con 20% para los pacientes que continuaron la monoterapia con metformina. Ver Tabla En un segundo estudio de 26 semanas, los pacientes diabéticos controlados inadecuadamente con metformina (N=105) que habían recibido 4 mg dos veces al día de Avandia, mostraron una mejora estadísticamente significativa en glucosa plasmática en ayunas de -56 mg/dl y HbA1c de -0.8% en comparación con metformina solo. La terapia de combinación logró niveles menores de glucosa plasmática en ayunas y HbA1c que el logrado por cualquiera de los agentes solos. Aproximadamente el 67% de los pacientes demostraron una reducción ³ 30 mg/dl a partir de la línea basal en glucosa plasmática en ayunas, después de la adición de Avandia, en comparación al 22% de pacientes que continuaron con la monoterapia de metformina. Los pacientes que cambiaron de una dosis máxima de metformina a una dosis de Avandia, demostraron aumentos en la glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c. Cuando se combinó con metformina, no hubo ventaja en la administración de Avandia en un régimen de dosificación dividido, ya que los regímenes de dosificación de una vez al día y dos veces al día fueron igualmente efectivos.
Posología: El manejo de terapia antidiabética debe ser individualizado. La dosis de inicio recomendada de rosiglitazona es 4 mg/día. Para pacientes que responden inadecuadamente después de 6 a 8 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentar a 8 mg/día. Avandia puede administrarse como una sola dosis diaria por la mañana o bien dividirse y administrarse por la mañana y por la noche. Avandia puede tomarse con o sin alimentos. La dosis de inicio recomendada de Avandia, cuando se utiliza en combinación con metformina y/o sulfonilureas, es 4 mg/día, administrados ya sea como una sola dosis o como dos dosis divididas. Las dosis de Avandia pueden aumentarse hasta 8 mg/día a las 6 u 8 semanas posteriores a la iniciación de la terapia, si la reducción en la glucosa plasmática en ayunas es insuficiente. Deben efectuarse mediciones periódicas de glucosa sanguínea en ayunas para monitorear la respuesta terapéutica antes de aumentar la dosis. No se requiere ajuste de dosis para ancianos o pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (Clase Child-Pugh B/C) la terapia se inicia con 2 mg diarios y con precaución se va aumentando. Avandia debe utilizarse en pacientes con hepatopatía sólo cuando los beneficios de la terapia con el fármaco superen evidentemente a los riesgos. No existen datos del uso de Avandia en pacientes menores de 18 años, por lo tanto, su uso en población pediátrica no es recomendado.
Efectos Colaterales: En ensayos clínicos, aproximadamente 4300 pacientes diabéticos tipo 2 han sido tratados con Avandia como monoterapia o concomitantemente con metformina, sulfonilureas o insulina; 2600 pacientes fueron tratados por 6 meses o más y 1000 pacientes fueron tratados por 12 meses o más. En general, Avandia fue bien tolerada. La incidencia general y los tipos de experiencias adversas reportados en ensayos clínicos se muestran en la Tabla 1 Ver Tabla Hubo un pequeño número de pacientes tratados con Avandia que presentaron experiencias adversas de anemia y edema. En estudios doble ciego, se reportó anemia en 1.9% de los pacientes que tomaron Avandia en comparación con 0.7% en placebo, 0.6% en sulfonilureas y 2.2% en metformina. Se reportó edema en 4.8% de pacientes que tomaron Avandia en comparación con 1.3% en placebo, 1.0% en sulfonilureas y 2.2% en metformina. En general, los tipos de experiencias adversas reportados cuando se utilizó Avandia en combinación con metformina fueron similares a aquéllos que se presentaron durante la monoterapia con Avandia, aunque la incidencia de anemia fue superior en pacientes tratados con una combinación de Avandia y metformina. En general, estas experiencias fueron de leves a moderadas y normalmente no requirieron la discontinuación del tratamiento. Anormalidades en Análisis de Laboratorio: Hematológico: pequeñas disminuciones en los parámetros hematológicos se observaron más comúnmente en pacientes tratados con Avandia que en pacientes tratados con placebo. Las disminuciones pueden relacionarse al volumen plasmático aumentado que se observó con el tratamiento con Avandia. La disminución media en hemoglobina fue aproximadamente 1 a 1.2 g/dl; la disminución en hematocrito fue de 3 a 4%. Lípidos: se han observado pequeños cambios en lípidos séricos después del tratamiento con Avandia (referirse a Farmacodinamia y Efectos Clínicos). Niveles de Transaminasa Sérica: en las poblaciones de estudio (que incluyen pacientes con TGPS/TGOS -Transaminasa glutaminopirúvica del suero/Transaminasa glutaminooxalacética del suero- de hasta 2.5 veces el límite superior del intervalo de referencia) 0.2% de los pacientes tratados con Avandia tuvieron elevaciones reversibles en TGPS > 3 veces al límite superior del intervalo de referencia en comparación con 0.2% en placebo, 0.9% en metformina y 0.3% en sulfonilureas. No hubo casos de reacciones medicamentosas idiosincráticas que condujeran a hepatitis fulminante. En ensayos controlados, 0.1% de pacientes tratados con Avandia tuvieron elevaciones reversibles en TGPS > 3 veces al límite superior del intervalo de referencia en comparación con 0.2% en placebo. Se encontró hiperbilirrubinemia en 0.16% de pacientes tratados con Avandia, en comparación con 0.9% tratados con placebo. En general, hubo una disminución en la media de los valores para TGPS, TGOS, fosfatasa alcalina y bilirrubina en el transcurso del tiempo, en pacientes tratados con Avandia.
Contraindicaciones: Avandia está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a este producto o a cualquiera de sus componentes.
Advertencias: Avandia es activa sólo en presencia de insulina debido a su mecanismo de acción. Por lo tanto, Avandia no debe utilizarse en diabetes tipo 1 ó en el tratamiento de cetoacidosis diabética. Ovulación: como común denominador de otras tiazolidinadionas, Avandia puede ocasionar el reinicio de ovulación en mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a insulina (por ejemplo pacientes con síndrome ovárico poliquístico). Como consecuencia de su sensibilidad mejorada a la insulina, estas pacientes pueden estar en riesgo de embarazarse. Aunque el desequilibrio hormonal ha sido observado en estudios preclínicos (referirse a Carcinogénesis, Mutagénesis, Afectación de Fertilidad) no se han asociado experiencias adversas significativas con trastornos menstruales que se hayan reportado en participantes en ensayos clínicos, incluyendo a las mujeres premenopáusicas. Si se presenta disfunción menstrual inesperada, los beneficios de la terapia continuada deberán revisarse. Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. No comenzar el tratamiento con este medicamento en pacientes con evidencias de enfermedad hepática activa. Se deben monitorear periódicamente las transaminasas durante el tratamiento con este fármaco. Hematología: en ensayos controlados hubo una disminución relacionada con la dosis en hemoglobina y hematocrito. La magnitud de la disminución ( £ 1.1 g/dl de hemoglobina y £ 3.4% de hematocrito) fue pequeña tanto para Avandia sola como para Avandia en combinación con metformina. Los cambios se presentaron principalmente durante las primeras 4 a 8 semanas de la terapia y se conservaron relativamente constantes posteriormente. Las disminuciones pueden relacionarse a aumentos en el volumen plasmático observados con el tratamiento con Avandia y no se han asociado con ningún efecto clínico hematológico significativo (referirse a Efectos Colaterales, Anormalidades en Análisis de Laboratorio). Uso en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca: en estudios preclínicos, las tiazolidinadionas provocan la expansión del volumen plasmático e hipertrofia cardíaca inducida por precarga. Dos estudios de ecocardiografía se están realizando actualmente en pacientes diabéticos tipo 2 (un estudio de 52 semanas con Avandia, 4 mg dos veces al día, y un estudio de 26 semanas con 8 mg una vez al día) diseñados para detectar un cambio en la masa ventricular izquierda de 10% o más, no han mostrado alteración perjudicial en la estructura o función cardíaca. En comparación con el placebo, hubo un pequeño aumento estadísticamente significativo en la mediana del volumen plasmático (1.8 ml/kg) en voluntarios sanos tratados con Avandia, 8 mg una vez al día, por 8 semanas. Los pacientes con un estado cardíaco Clase III y IV según la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) no fueron incluidos en los ensayos clínicos. Durante los ensayos clínicos controlados no se ha observado aumento en la incidencia de eventos adversos potencialmente relacionados con la expansión del volumen (por ej.: insuficiencia cardíaca congestiva). Sin embargo, Avandia debe utilizarse con precaución en pacientes con estado cardíaco Clase III y IV de la NYHA, a menos que se considere que el beneficio esperado supera al riesgo potencial. Uso durante el embarazo y la lactancia: carcinogénesis, mutagénesis, afectación de la fertilidad: carcinogénesis: se llevaron a cabo estudios de carcinogénesis de dos años en ratones Charles River CD-1 con dosis de 0.4, 1.5 y 6 mg/kg/día en la dieta y con ratas Sprague-Dawley a dosis por sonda oral de 0.05, 0.3 y 2 mg/kg/día (dosis superiores equivalentes a aproximadamente 10 a 20 veces el área bajo la curva en humanos a la dosis humana máxima recomendada de 8 mg/día). Rosiglitazona no resultó carcinogénica en ratones. Hubo un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en ratones a dosis >1.5 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el área bajo la curva en humanos). En ratas, hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores benignos de tejido adiposo (lipomas) a dosis >0.3 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el área bajo la curva en humanos). Estos cambios proliferativos en las dos especies se consideran debidos a la sobre-estimulación farmacológica persistente del tejido adiposo y parecen ser específicas del roedor. Mutagénesis: Rosiglitazona no resulta ser mutagénica o clastogénica en ensayos con bacterias in vitro para mutación génica, la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, la prueba de micronúcleo de ratón in vivo y el ensayo UDS en rata in vivo/in vitro. Hubo un pequeño aumento (de aproximadamente el doble) en la mutación en el ensayo de linfoma de ratón in vitro a concentraciones tóxicas de 150 a 200 mcg/ml, pero éste se observó como específico del sistema sin relevancia general. Afectación de la Fertilidad: Rosiglitazona no tiene efectos en el apareamiento o fertilidad de las ratas macho administradas con hasta 40 mg/kg/día. Rosiglitazona alteró el ciclo estral (>2 mg/kg/día) y redujo la fertilidad (40 mg/kg/día) en ratas hembra en asociación con niveles plasmáticos menores de progesterona y estradiol, sin presentarse esos efectos a 0.2 mg/kg/día (área bajo la curva = 11.94 mcg.h/ml). En monos, rosiglitazona (0.6 y 4.6 mg/kg/día [áreas bajo la curva de 8.21 y 44.14 mcg.h/ml]) disminuyó la elevación de la fase folicular en estradiol sérico con una reducción consecuente en la descarga de hormona luteinizante, los niveles de progesterona en la fase luteínica inferior y la amenorrea. El mecanismo de estos efectos parece ser la inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica. Embarazo: embarazo categoría C: no hubo efecto sobre la implantación o el embrión con tratamiento de rosiglitazona durante embarazo temprano en ratas, pero el tratamiento durante la gestación media tardía estuvo asociado con muerte fetal y retardo del crecimiento, tanto en ratas como en conejos. No se observó teratogenicidad. Rosiglitazona provocó patología placentaria en ratas (>3 mg/kg/día) pero no en conejos a 100 mg/kg/día. El tratamiento de ratas durante la gestación hasta la lactancia redujo el tamaño de la camada, la viabilidad neonatal y el crecimiento postnatal con retardo del crecimiento, reversible después de la pubertad. Para efectos sobre la placenta, el embrión/feto y la descendencia, las dosis sin efectos fueron de 0.2 mg/kg/día (área bajo la curva = 11.94 mcg.h/ml) en ratas y 15 mg/kg/día (área bajo la curva = 12.5 mcg.h/ml) en conejos. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Avandia no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que los beneficios potenciales justifiquen el riesgo potencial para el feto. Como la información actual sugiere en gran medida que los niveles de glucosa sanguínea anormales durante el embarazo están asociados con una mayor incidencia de anormalidades congénitas, así como con una morbidez y mortalidad neonatal mayor, la mayoría de los expertos recomiendan que la insulina se utilice durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa sanguínea lo más cercanos posibles a los niveles normales. Trabajo de Parto y Parto: el efecto de rosiglitazona en el trabajo de parto y el parto en humanos es desconocido. Mujeres en período de lactancia: no se sabe si Avandia se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, Avandia no debe administrarse a mujeres que estén en período de lactancia. Efectos en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: Rosiglitazona no provoca aturdimiento o sedación y no está asociada con hipoglicemia. No debe menoscabar la capacidad para conducir y para operar maquinaria. Información para los Pacientes: Avandia puede administrarse con o sin comidas. El manejo de diabetes tipo 2 debe incluir control dietético. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento adecuado del paciente diabético, ya que éstos ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto es importante no sólo en el tratamiento primario de diabetes tipo 2, sino para conservar la eficacia de la terapia con el medicamento. El uso de Avandia puede provocar el reinicio de ovulación en mujeres con trastorno ovárico poliquístico. Por lo tanto, debe considerarse el tomar medidas anticonceptivas.
Interacciones Medicamentosas: Fármacos Metabolizados por el Citocromo P450: Avandia ha mostrado inhibir in vitro cualquiera de las enzimas P450 importantes en concentraciones clínicamente relevantes. Los datos in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza predominantemente por el CYP2C8. Como no hay inhibidores conocidos del CYP2C8 que se utilicen clínicamente, no se espera que la terapia concomitante con el fármaco inhiba la depuración de Avandia. Avandia (en 4 mg dos veces al día) ha mostrado no tener efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de nifedipina y anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), que se metabolizan principalmente por el CYP3A4. Los resultados de estos dos estudios de interacciones medicamentosas sugieren que Avandia presenta muy poca probabilidad de ocasionar interacciones medicamentosas clínicamente importantes con otros fármacos metabolizados por el CYP3A4. Gliburida: Avandia (2 mg dos veces al día) tomada concomitantemente con gliburida (3.75 a 10 mg/día) durante 7 días, no alteró la media de las concentraciones de glucosa plasmática de 24 horas, en estado estable, en pacientes diabéticos estabilizados con terapia de gliburida. Metformina: la administración concurrente de Avandia (2 mg dos veces al día) y metformina (500 mg dos veces al día) en voluntarios sanos durante 4 días, no tuvo efecto sobre la farmacocinética de estado estable ni de metformina ni de rosiglitazona. Acarbosa: la coadministración de acarbosa (100 mg tres veces al día) durante 7 días en voluntarios sanos, no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de una sola dosis oral de Avandia. Digoxina: la dosificación oral repetida de Avandia (8 mg una vez al día) por 14 días, no alteró la farmacocinética de estado estable de digoxina (0.375 mg una vez al día) en voluntarios sanos. Warfarina: la coadministración de Avandia (4 mg dos veces al día por 7 días) no alteró la respuesta anticoagulante de warfarina en estado estable, en voluntarios sanos con valores de línea basal de INR de <2.75. La dosificación repetida con Avandia no tuvo efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de estado estable de los enantiómeros de warfarina. Etanol: una sola administración de una cantidad moderada de alcohol no aumentó el riesgo de hipoglicemia aguda en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con Avandia. Ranitidina: el pretratamiento con ranitidina (150 mg dos veces al día por 4 días) no alteró la farmacocinética de las dosis orales ni intravenosas simples de rosiglitazona en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la absorción de rosiglitazona oral no se ve alterada en condiciones acompañadas por aumento en el pH gastrointestinal. Medicaciones Concomitantes en Ensayos Clínicos Fase III: los resultados de los análisis farmacocinéticos de la población indicaron que ninguna de las clases de medicamentos concomitantes (hipoglicémicos orales, analgésicos, bloqueadores del canal de calcio, hipolipidémicos, inhibidores ACE y hormonas esteroides) parecen alterar la depuración o el volumen de distribución en el estado estable después de la administración oral de Avandia.
Sobredosificación: Se cuenta con datos limitados respecto a sobredosis en humanos. En estudios clínicos con voluntarios, Avandia se administró a dosis orales simples de hasta 20 mg y fue bien tolerada. En el caso de una sobredosis, debe iniciarse un tratamiento de apoyo adecuado según lo dicte la condición clínica del paciente.
Conservación: Almacenar en un lugar seco a menos de 30°C.
Presentaciones: Tabletas 4 mg: envases conteniendo 14 y 28 tabletas. Tabletas 8 mg: envase conteniendo 14 tabletas.