ARAVA

AVENTIS PHARMA

Leflunomida

Aparato Locomotor : Antiartrósicos
Aparato Locomotor : Antirreumáticos Antiartríticos
Inmunoterápicos : Inmunomoduladores Antiproliferativos

Composición: Arava 20: cada comprimido recubierto contiene: Leflunomida 20 mg. Excipientes c.s. Arava 100: cada comprimido recubierto contiene: Leflunomida 100 mg. Excipientes c.s.
Acción Terapéutica: Antirreumático.
Indicaciones: Arava está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide activa (RA) en adultos, para reducir signos y síntomas y retrasar la destrucción articular evidenciada radiográficamente por erosión y estrechez del espacio articular. Acido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroidales y/o bajas dosis de corticoesteroides pueden usarse durante el tratamiento con Arava (ver Precauciones e Interacciones). El uso combinado de Arava y antimaláricos, sales de oro I.M. u oral, D-penicilamina, azatioprina o metotrexato hasta el momento, no ha sido estudiado adecuadamente.
Propiedades: Farmacología clínica: Mecanismo de acción: Arava es un inhibidor de la síntesis de pirimidina. Leflunomida es un agente inmunomodulador del tipo isoxazol que inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa (enzima involucrada en la síntesis novo de pirimidina) con actividad antiproliferativa. Varios estudios in vivo e in vitro han mostrado actividad antiinflamatoria. Farmacocinética: luego de la administración oral, leflunomida es metabolizada al metabolito activo (M1) responsable esencial de la actividad in vivo. Ocasionalmente se han visto niveles plasmáticos de leflunomida a niveles muy bajos. Estudios de la farmacocinética de leflunomida han examinado principalmente las concentraciones plasmáticas del metabolito activo. Absorción: luego de la administración oral, se han observado niveles máximos del metabolito activo, M1, entre 6 a 12 horas luego de la dosificación. Debido a la vida media prolongada (~2 semanas), se requiere una dosis de ataque de 100 mg durante 3 días para facilitar la rápida llegada de M1 al estado estacionario. Sin la dosis de ataque, se piensa que alcanzar concentraciones del estado estacionario requeriría alrededor de 2 meses de tratamiento. Las concentraciones plasmáticas resultantes luego de ambas dosis, de ataque y de continuación de tratamiento, indican que M1 es proporcional a la dosis. Comparado con una solución oral, los comprimidos de Arava tienen una biodisponibilidad de 80%. La coadministración de comprimidos de leflunomida con dieta rica en grasas no tuvo impacto significativo en los niveles plasmáticos de M1. Distribución: M1 tiene un bajo volumen de distribución (Vss=0.13 l/kg) y alta unión a albúmina (>99.3%) en individuos sanos. La unión a proteínas ha mostrado ser lineal en concentraciones terapéuticas. La fracción M1 libre es levemente mayor en sujetos con artritis reumatoide y aproximadamente el doble en sujetos con daño renal crónico; el significado y mecanismo de este aumento es desconocido. Metabolismo: leflunomida es metabolizada a un metabolito principal (M1) y muchos metabolitos menores. De los metabolitos menores, sólo 4-trifluormetilanilina es cuantificable (TFMA). El compuesto padre es raramente detectable en plasma. Por el momento el sitio específico de metabolización de leflunomida es desconocido. Estudios in vivo e in vitro sugieren un rol de la pared GI y del hígado en el metabolismo de la droga. No se han identificado enzimas específicas como ruta principal del metabolismo de leflunomida; sin embargo se han identificado como sitios de metabolización de la droga fracciones microsomales celulares y citosólica hepática. Eliminación: el metabolito activo M1 es eliminado por metabolismo posterior y excreción renal como también por excreción biliar directa. En un estudio de 28 días de duración de eliminación de droga (n=3) usando dosis única radiomarcada, aproximadamente 43% de la radioactividad total fue eliminada en la orina y 48% en las heces. Análisis posteriores mostraron que los principales metabolitos urinarios son glucurónidos de leflunomida y ácido oxanílico derivado del M1. El principal metabolito fecal fue M1. De estas 2 vías de eliminación, la renal fue más significativa durante las primeras 96 horas, para luego predominar la fecal. En un estudio con administración I.V. de M1, el clearence fue estimado en 31 ml/h. En otros estudios usando carbón activado (n=1) o colestiramina (n=3) para facilitar la eliminación de la droga, la vida media in vivo de M1 fue reducida desde >1 semana a aproximadamente 1 día (ver Sobredosificación). Se observaron reducciones similares en la vida media para una serie de voluntarios (n=96) enrolados en ensayos farmacocinéticos con colestiramina. Esto sugiere que el reciclaje biliar es el principal contribuyente a la prolongada vida media de M1. Estudios con hemodiálisis y DPAC (diálisis peritoneal ambulatoria crónica) demuestran que M1 no es dializable. Poblaciones especiales: Edad y género: ni el género ni la edad han mostrado provocar un cambio consistente sobre la farmacocinética in vivo de M1. Fumadores: un estudio de población basado en datos farmacocinéticos de estudios clínicos fase III, indican que los fumadores tienen un aumento en clearence de 38% sobre los no fumadores; sin embargo, no hubo diferencia clínica en ninguno de los 2 grupos. Insuficiencia renal crónica: en estudios de dosis única (n=6) en pacientes con insuficiencia renal crónica que requieren DPAC o hemodiálisis, ninguno tuvo un impacto significativo en los niveles circulantes de M1. La fracción libre de M1 fue casi duplicada, pero el mecanismo de este aumento es desconocido. A la luz del hecho de que el riñón juega un papel en la eliminación de la droga, sin tener estudios adecuados sobre el uso de leflunomida en individuos con insuficiencia renal, se requiere precaución cuando se administra leflunomida en esos pacientes. Insuficiencia hepática: no se han efectuado estudios sobre el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de M1. Dada la necesidad de metabolizar leflunomida a formas activas, el papel del hígado en la eliminación/reciclado de la droga, y el posible riesgo de toxicidad hepática aumentada, no se recomienda el uso de leflunomida en pacientes con insuficiencia hepática.
Posología: Dosis de ataque: debido a la vida media prolongada se recomienda en pacientes con artritis reumatoide un intervalo (24 horas), se requiere dosis de ataque para alcanzar más rápidamente concentraciones estado estacionario. Se recomienda iniciar tratamiento con Arava en dosis de ataque con comprimidos de 100 mg durante 3 días. Dosis de mantención: la dosis de mantenimiento recomendada de leflunomida es de 20 mg 1 vez al día. Una cohorte pequeña de pacientes (n=104) tratados con 25 mg/día experimentaron incidencia aumentada de efectos adversos: alopecia, pérdida de peso, elevación de enzimas hepáticas. No se recomiendan dosis mayores de 20 mg/día. En el caso de que la dosis de 20 mg sea mal tolerada, puede reducirse a 10 mg 1 vez al día. Enzimas hepáticas deben ser monitoreadas y ajustes posológicos pueden ser necesarios (ver Precauciones: hepatotoxicidad). Debido a la vida media prolongada del metabolito de leflunomida, los pacientes deben ser cuidadosamente observados después de reducción de dosis debido a que puede demorar varias semanas en que los niveles de los metabolitos plasmáticos declinen. Abuso y dependencia: Arava no tiene potencial de abuso o dependencia.
Efectos Colaterales: Las reacciones adversas asociadas con el uso de leflunomida en artritis reumatoide incluyen diarrea, elevación de enzimas hepáticas (ATL y AST), alopecia y rash. En los estudios controlados, los siguientes eventos adversos fueron informados, ³ 3% independiente del origen: Organismo como un todo: reacciones alérgicas, astenia, síndrome de influenza, infección, dolor, dolor abdominal, dolor dorsal. Sistema cardiovascular: hipertensión, dolor precordial. Sistema gastrointestinal/hepático: diarrea, náuseas, vómitos, anorexia, dispepsia, úlcera bucal, gastroenteritis, dolor GI/abdominal, enzimas hepáticas anormales. Sistema metabólico y nutricional: hipocalemia, pérdida de peso. Sistema músculo esquelético: artralgia, calambres de piernas, desórdenes articulares, sinovitis, tensinovitis. Sistema nervioso: mareos, cefalea, parestesia. Sistema respiratorio: bronquitis, tos aumentada, infección respiratoria, faringitis, neumonía, rinitis, sinusitis. Piel y fanéreos: alopecia, eczema, prurito, rash, sequedad de piel. Sistema urogenital: infección tracto urinario. Además, los siguientes eventos adversos han sido informados en 1% a <3% en el grupo de pacientes tratados con leflunomida en estudios clínicos controlados: Organismo como un todo: absceso, quiste, fiebre, hernia, malestar, dolor, dolor de cuello, dolor pélvico. Cardiovascular: angina pectoris, migraña, palpitación, taquicardia, vasculitis, vasodilatación, venas varicosas. Gastrointestinal: colelitiasis, colitis, constipación, esofagitis, flatulencia, gastritis, gingivitis, melena, moniliasis oral, faringitis, glándula salival aumentada, estomatitis (o estomatitis aftosa), desórdenes dentales. Endocrino: diabetes mellitus, hipertiroidismo. Sanguíneo y hemático: anemia (incluyendo anemia por deficiencia de hierro), equimosis. Metabólico y nutricional: creatinin fosfoquinasa aumentada, edema periférico, hiperglicemia, hiperlipidemia. Músculo esquelético: artrosis, bursitis, calambres musculares, mialgia, necrosis ósea, dolor óseo, ruptura de tendones. Sistema nervioso: ansiedad, depresión, sequedad de la boca, insomnio, neuralgia, neuritis, desórdenes del sueño, sudoración, vértigo. Sistema respiratorio: asma, disnea, epistaxis, desorden pulmonar. Piel y fanéreos: acné, dermatitis de contacto, dermatitis fúngica, decoloración del cabello, hematoma, herpes simplex, herpes zoster, alteración en uñas, nódulos cutáneos y subcutáneo, rash maculopapular, trastornos cutáneos, decoloración de piel, úlcera. Sentidos especiales: visión borrosa, cataratas, conjuntivitis, trastornos oculares y gustativos. Sistema urogenital: albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, trastornos menstruales, moniliasis vaginal, trastornos prostáticos, frecuencia urinaria. Otros efectos adversos menos frecuentes vistos en ensayos clínicos incluyen: 1 caso de reacción anafiláctica que ocurrió en estudio Fase II luego de re desafío de la droga después del retiro debido a rash (raro), urticaria, eosinofilia, trombocitopenia transitoria (raro), y leucopenia < 2000 g/l (raro). No se ha establecido relación causal de estos eventos con leflunomida.
Contraindicaciones: Arava está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a leflunomida o a cualquiera de los excipientes de los comprimidos. Arava puede causar daño al feto si se administra a mujeres embarazadas. La administración de leflunomida oral a ratas durante organogénesis en dosis de 15 mg/kg, fue teratogénica (lo más importante, anoftalmia o microoftalmia e hidrocéfalo interno). La exposición sistémica de ratas, a estas dosis fue aproximadamente 1/10 el nivel de exposición humano basada en AUC. Bajo estas condiciones de exposición, leflunomida también provocó disminución en el peso materno y aumento en embrio letalidad con disminución en peso y sobrevivencia fetal. En conejos, tratamiento oral con 10 mg/kg de leflunomida durante organogénesis resultó en una médula ósea displástica y fusionada. El nivel de exposición a estas dosis fue esencialmente equivalente al nivel máximo de exposición humano basados en AUC. A dosis de 1mg/kg, leflunomida no fue teratogénica ni en ratas ni conejos. Ratas hembras tratadas con 1.25 mg/kg de leflunomida 14 días antes del apareamiento y continuado hasta el término de la lactancia, la descendencia mostró marcada disminución en sobrevivencia (mayor al 90%). El nivel de exposición sistémica de 1.25 mg/kg fue aproximadamente 1/100 el nivel de exposición humano basados en AUC. Arava está contraindicado en mujeres embarazadas, o mujeres en edad fértil. Si la droga ha de usarse durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante el tratamiento, debe ser advertida del riesgo potencial para el feto. Este producto está contraindicado en madres nodrizas.
Advertencias: Hepatotoxicidad: estudios clínicos en un número significativo de pacientes, el tratamiento con Arava fue asociado con elevación de enzimas hepáticas, principalmente AST (SGOT) o ALT (SGPT); estos efectos fueron generalmente reversibles. Elevación de transaminasas ( £ 2 veces límite superior normal) leve y resuelta habitualmente durante el tratamiento. Elevaciones mayores fueron infrecuentes (>3 veces límite superior normal) y revertidas al disminuir dosis o discontinuar tratamiento. Como mínimo, ALT (SGPT) debería controlarse al comienzo del tratamiento con leflunomida, a intervalos mensuales, hasta estabilización, posteriormente, según necesidad clínica. Recomendaciones para ajuste de dosis o para discontinuar, basados en severidad y persistencia de elevación de ALT: para elevación confirmada de ALT > 2 veces limite superior normal, reducción de dosis a 10 mg/día puede permitir continuar la administración con Arava. Si la elevación es >2 pero £ 3 veces límite superior normal persiste a pesar de la reducción de dosis, se recomienda efectuar biopsia hepática si se desea continuar con el tratamiento. Si la elevación es >3 veces límite superior normal persiste a pesar de la administración de colestiramina (ver Sobredosificación) y reducción de dosis, Arava debería discontinuarse y volver a administrar colestiramina con monitoreo estrecho y volver a tratar con colestiramina. Rara vez ha sido observada elevación de fosfatasas alcalinas y bilirrubina. Enfermedad hepática preexistente: dado el posible riesgo aumentado de hepato toxicidad y el rol del hígado en activación de drogas, eliminación y reciclado, el uso de Arava no se recomienda en pacientes con alteración hepática severa o serología (+) para hepatitis B o C. Malignidad: el riesgo de malignidad, particularmente desórdenes linfoproliferativos, es aumentado con el uso de algunos medicamentos inmunosupresores. Existe potencial para inmunosupresión con Arava. No hay aumento aparente de incidencia de malignidad y desórdenes linfoproliferativos en los estudios clínicos con Arava, pero se requieren estudios a largo plazo para determinar si hay riesgo aumentado con Arava. Uso en mujeres con potencial de embarazarse: no hay estudios adecuados y bien controlados evaluando Arava en mujeres embarazadas. Sin embargo, basados en estudios en animales, leflunomida puede aumentar el riesgo de muerte fetal o efectos teratogénicos cuando se administra a mujeres embarazadas (ver Contraindicaciones). Mujeres con potencial de embarazarse no deben iniciar tratamiento con Arava hasta que el embarazo se haya descartado y se confirme el uso de un método anticonceptivo fiable. Antes de iniciar el tratamiento con Arava, las pacientes deben ser advertidas del riesgo potencial de daño severo sobre el feto. La paciente debe ser advertida que si hay retraso menstrual o sospeche embarazo, debe informar inmediatamente al médico para efectuar prueba de embarazo, y si es positivo, el paciente debe discutir el riesgo de éste. Es posible que disminuyendo rápidamente el nivel sanguíneo del metabolito activo, por instauración del procedimiento de eliminación de la droga descrito más adelante, al primer atraso menstrual pueda disminuir el riesgo de Arava sobre el feto. Discontinuando Arava, es recomendable que las mujeres con potencial de embarazarse efectúen el procedimiento descrito más adelante. Mujeres en tratamiento con Arava que deseen embarazarse deben discontinuar su uso siguiendo el procedimiento descrito más adelante, que incluye verificación de los niveles plasmáticos del metabolito menores de 0.02 mg/l (0.02 mcg/ml). Niveles plasmáticos humanos del metabolito activo (M1) menores de 0.02 mg/l (0.02 mcg/ml) se espera tengan mínimos efectos basados en la información animal disponible. Procedimiento de eliminación de droga: se recomienda el siguiente procedimiento de eliminación de la droga para alcanzar niveles plasmáticos no detectables menores de 0.02 mg/l (0.02 mcg/ml) tras la suspensión del tratamiento con Arava: 1) Se administran 8 g de colestiramina 3 veces al día durante un período de 11 días (los 11 días no necesitan ser consecutivos a menos que se requiera disminuir niveles plasmáticos muy rápido). 2) Verificar niveles plasmáticos menores de 0.02 mg/l (0.02 mcg/ml) por 2 pruebas separadas a lo menos con intervalo de 14 días. Si los niveles plasmáticos son mayores de 0.02 mg/l, se debe considerar tratamiento adicional con colestiramina. Sin el procedimiento de eliminación de droga, el alcanzar niveles de M1 menores de 0.02 mcg/ml puede demorar 2 años debido a la variación individual en clearence de la droga.
Precauciones: Generales: Insuficiencia renal: estudios a dosis única en pacientes dializados mostraron el doble de la fracción M1 en plasma. No hay experiencia clínica en el uso de Arava en pacientes con insuficiencia renal. Al administrar la droga en esta población se debe tener precaución. Potencial inmunosupresor: a pesar de que no hay experiencia clínica en las siguientes poblaciones, Arava no se recomienda para pacientes con inmunodeficiencia severa, displasia medular o infecciones severas no controladas debido al potencial teórico de inmunosupresión. No se dispone de datos clínicos sobre eficacia y seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento con Arava. Sin embargo, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas. Se debe considerar la vida media prolongada de Arava cuando se desee administrar una vacuna viva luego de suspendido el tratamiento con Arava. Pruebas de laboratorio: como mínimo, se deben realizar los niveles basales de ALT (SGPT) y monitoreados inicialmente a intervalos mensuales, luego si son estables, a intervalos determinados en cada situación individual. Debido al efecto específico en el borde en cepillo del túbulo renal proximal Arava tiene efecto uricosúrico. En algunos pacientes se ha observado un efecto separado de hipofosfatemia. Estos efectos no se han visto juntos ni han habido alteraciones en la función renal. Carcinogénesis, mutagénesis y daño en la fertilidad: no se observaron evidencias carcinogenéticas en ratas en bioensayo de 2 años con dosis orales de leflunomida hasta la dosis máxima tolerada de 6 mg/kg (aproximadamente 1/40 exposición humana sistémica basados en AUC). Sin embargo, ratas machos, en un bioensayo de 2 años exhibieron incidencia aumentada a linfoma en dosis oral de 15 mg/kg, la más alta dosis estudiada (1.7 veces el M1 humano basados en AUC). Ratas hembras en el mismo estudio mostraron incidencia aumentada, dosis relacionada, de adenomas y carcinomas bronco alveolares combinados comenzando a 1.5 mg/kg (aproximadamente 1/10 M1 humano basados en AUC). La importancia de los hallazgos en ratas relativos al uso clínico de Arava no es conocida. Leflunomida no fue mutagénica en test de Ames, ensayo de síntesis de DNA no programado o ensayo HGPRT de mutación de genes. Además leflunomida no fue clastogénica en ensayos in vivo, test de micronúcleo en el ratón, test de aberraciones cromosomales en hámster chino. Sin embargo, 4-trifluoromelanilina (TFMA) un metabolito menor de leflunomida, fue mutagénico en test de Ames y ensayo HGPRT de mutación de genes y clastrogénico en test in vitro de aberraciones cromosomales en hámster chino. TFMA no fue clastrogénico en el ensayo in vivo de micronúcleo en el ratón in vivo en test citogénico en células de médula espinal de hámster chino. Leflunomida no tiene efecto en fertilidad tanto en ratas macho o hembras a dosis orales hasta 0.4 mg/kg (aproximadamente 1/30 el M1 humano basados en AUC). Embarazo: embarazo categoría X (ver Contraindicaciones). Lactancia: Arava no debe usarse durante la lactancia. No se sabe si Arava es excretado a través de la leche materna. Muchas drogas son excretadas en la leche humana, y hay un potencial para reacciones adversas en niños lactantes de madres que tomen Arava. Por tanto, se debe tomar la decisión de proseguir con la lactancia o iniciar el tratamiento con Arava, teniendo en consideración la importancia de la droga para la madre. Uso en hombres: la información disponible sugiere que Arava no está asociado con riesgo aumentado de toxicidad fetal mediada por el hombre. Sin embargo, estudios animales para evaluar riesgo específico no se han efectuado. Para minimizar cualquier posible riesgo, hombres que deseen ser padres deben considerar discontinuar el uso de Arava y tomar colestiramina 8 g 3 veces al día durante 11 días. Uso pediátrico: seguridad y eficacia de Arava en la población pediátrica no han sido estudiadas. El uso de Arava en pacientes menores de 18 años de edad no es recomendado. Uso geriátrico: no se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años. Información para los pacientes: el potencial riesgo de aumento de nacimientos defectuosos debe ser discutido con las pacientes mujeres con potencial de embarazarse. Es aconsejable que el médico advierta a la mujer que puede haber aumento del riesgo de tener un hijo con defectos de nacimiento si están embarazadas durante el uso de Arava, si se embarazara durante el tratamiento con Arava, o no esperara para embarazarse hasta haber dejado de usar Arava y luego de seguido el procedimiento de eliminación de la droga.
Interacciones Medicamentosas: Estudios de interacción in vivo han demostrado falta de interacción significativa con anticonceptivos orales trifásicos y cimetidina. Estudios in vitro de unión a proteínas indicaron que warfarina no afectó la unión a proteínas de M1. Del mismo modo M1 mostró aumentar de 13 a 50% la fracción libre de diclofenaco, ibuprofeno y tolbutamida en concentraciones en el rango clínico. Estudios in vitro del metabolismo de la droga, mostraron que M1 inhibe CYP450 2C9, responsable del metabolismo de muchos AINES. M1 ha mostrado inhibir la formación de 4'-hidroxidiclofenaco desde diclofenaco in vitro. La significancia clínica de estos hallazgos es desconocida; sin embargo, hubo uso concomitante extenso de AINES en los estudios clínicos sin observarse efectos diferenciales. Metotrexato: coadministración, en 30 pacientes de Arava (100 mg/día x 2 días, seguido de 10 a 20 mg/día) con metotrexato (10 a 25 mg/semana, con folato) demostraron que no hay interacción farmacocinética entre estas 2 drogas. Sin embargo, la coadministración aumentó el riesgo de hepatotoxicidad (ver Hepatotoxicidad). Rifampicina: luego de la administración concomitante de una dosis única de Arava a sujetos que recibieron dosis múltiples de rifampicina, los niveles peak de M1 aumentaron (~40%) por sobre los vistos con Arava administrada sola. Debido al potencial de Arava para continuar aumentando el metabolito con dosis múltiple, se debe tener precaución en pacientes que reciben ambos medicamentos. Colestiramina y carbón activado: la administración de colestiramina o carbón activado en pacientes (n=13) y voluntarios (n=96) resultó en un descenso rápido y significativo de la concentración de M1 plasmático (el metabolito activo de la leflunomida) (ver Sobredosificación). Drogas hepatotóxicas: efectos laterales aumentados pueden presentarse cuando se administra leflunomida concomitantemente con drogas hepatotóxicas. También debe considerarse cuando el tratamiento con leflunomida es seguido por estas drogas sin un periodo de lavado. En un estudio pequeño (n=30) con administración de la combinación leflunomida y metotrexato, se observó en 5 de los 30 pacientes alza de 2 a 3 veces los valores de enzimas hepáticas. Todas las alzas fueron resueltas, 2 continuando con ambas drogas y 3 luego de discontinuar el tratamiento. En 5 pacientes fue identificado aumento > 3 veces. Estas también fueron resueltas, 2 continuando con ambas drogas y 3 luego de discontinuar el tratamiento. 3 pacientes cumplieron criterio "ACR" para biopsia hepática (1: Roegnik Grado I, 2: Roegnik Grado IIIa). No se identificó interacción farmacocinética (ver Farmacología clínica). Antiinflamatorios no esteroidales AINES: estudios in vitro, mostraron que M1 provoca aumentos de la fracción libre de diclofenaco e ibuprofeno que van entre 13 a 50% en el rango de concentraciones clínicas. El significado clínico de estos hallazgos no se conoce, sin embargo, hubo uso concomitante extenso de AINES durante los estudios clínicos. y no se observó efecto diferencial. Tolbutamida: estudios in vitro, mostraron que M1 provoca aumento entre 13 a 50% en la fracción libre de tolbutamida a concentraciones en el rango terapéutico. El significado clínico de estos hallazgos no es conocido. Rifampicina: luego de la administración concomitante de una dosis única de Arava a sujetos que recibían dosis múltiples de rifampicina, los niveles peak de M1 aumentaron (~40%) con respecto de pacientes que recibieron ambos Arava y rifampicina.
Sobredosificación: No se posee experiencia de sobredosificación o intoxicación con leflunomida en el ser humano. Estudios de toxicidad aguda en ratón y rata, encontraron que la dosis tóxica mínima para leflunomida oral está comprendida entre 200 y 500 mg/kg y 100 mg/kg respectivamente (aproximadamente más de 350 veces la dosis máxima recomendada en humano, respectivamente). En el caso de sobredosis importante o toxicidad, debe administrarse colestiramina o carbón. La colestiramina administrada por vía oral a 3 voluntarios sanos, a dosis de 8 g 3 veces al día durante 24 horas, disminuyó los niveles plasmáticos de M1 en un 40% aproximadamente, en 24 horas, y en un 49-65%, en 48 horas. La administración de carbón activado (polvo en una suspensión), por vía oral o intubación nasogástrica (50 g cada 6 horas durante 24 horas), ha demostrado reducir las concentraciones plasmáticas del metabolito activo M1 en un 37% en 24 horas y en un 48% en 48 horas. Estos procedimientos de lavado se podrían repetir si fuera clínicamente necesario.
Presentaciones: Arava 20: envase blister aluminio/aluminio conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Arava 100: envase blister aluminio/aluminio conteniendo 3 comprimidos recubiertos.