SIFROL

BOEHRINGER INGELHEIM

Pramipexole

Sistema Nervioso Central : Antiparkinsonianos

Composición: Comprimidos 0.25 mg: cada comprimido contiene: Pramipexole 0.25 mg. Excipientes c.s. Comprimidos 1.0 mg: cada comprimido contiene: Pramipexole 1.0 mg. Excipientes c.s.
Acción Terapéutica: Antiparkinsoniano.
Indicaciones: Está indicado para el tratamiento de los síntomas y signos de la enfermedad de Parkinson idiopática. Puede ser usado como monoterapia o en combinación con levodopa.
Propiedades: Sifrol es un agonista dopaminérgico y se une con alta especificidad y selectividad a la subfamilia D2 de los receptores para dopamina y tiene afinidad especial por los receptores D3, presentando completa actividad intrínseca. Sifrol alivia las deficiencias motoras parkinsonianas por estimulación de los receptores dopaminérgicos en el striatum. Estudios realizados en animales han demostrado que pramipexole inhibe la síntesis, liberación y recaptación de dopamina. Pramipexole protege a las neuronas dopaminérgicas de degeneración en respuesta a isquemia o a neurotoxicidad por metanfetamina. Estudios in vitro han demostrado que pramipexole protege a las neuronas de la neurotoxicidad de la levodopa. En voluntarios se observó una disminución dosis-dependiente de prolactina. La eficacia de Sifrol se mantuvo durante el tiempo de duración de los estudios, aproximadamente seis meses. Continuando en forma abierta en estudios de más de 3 años de duración, no ha habido signos de disminución de la eficacia. Farmacocinética: pramipexole es absorbido rápidamente y en forma completa tras la administración por vía oral. La biodisponibilidad absoluta es mayor al 90% y las concentraciones plasmáticas máximas se producen en 1-3 horas. La tasa de absorción disminuye al ingerir alimentos, pero no se altera la cantidad total absorbida. Pramipexole presenta una cinética lineal y una variación entre pacientes de las concentraciones plasmáticas relativamente bajas. En humanos la proporción de fijación a proteínas plasmáticas es muy baja (< al 20%) y el volumen de distribución es grande (400 l). Se han observado altas concentraciones en tejido cerebral en ratas (aprox. 8 veces en comparación al plasma). Pramipexole es metabolizado escasamente en el hombre. La excreción renal de pramipexole inalterado es la principal vía de eliminación y corresponde a cerca del 80% de la dosis. Aproximadamente el 90% de una dosis radiomarcada con 14C se excretó por el riñón en tanto que sólo 2% se encontró en las heces. El clearance total de pramipexole es de aproximadamente 500 ml/min. y el clearance renal es de aproximadamente 400 ml/min. La vida media de eliminación (t½) varía de 8 horas en jóvenes y 12 horas en ancianos. Toxicología: estudios de toxicidad a dosis repetida muestran que pramipexole ejerce efectos funcionales, principalmente implicando al SNC y en la rata, el sistema reproductivo femenino, probablemente debido a un efecto farmacodinámico exagerado de pramipexole. Diminuciones de las presiones diastólica y sistólica y de la frecuencia cardíaca fueron notadas en el minipig y se vislumbró una tendencia hipotensora en el mono. Los potenciales efectos de pramipexole sobre la función reproductora han sido investigados en ratas y conejos. Pramipexole no fue teratogénico en ratas y conejos pero fue embriotóxico en la rata a dosis maternotóxicas. Debido al efecto hipoprolactinémico del compuesto, y al especial rol de la prolactina en la función reproductiva de la rata hembra, estos efectos de pramipexole sobre la preñez y fertilidad de la hembra no han sido completamente dilucidados. Pramipexole no fue genotóxico. En un estudio carcinogénico, ratas macho desarrollaron hiperplasia de las células de Leydig y adenomas, explicado por el efecto de inhibición sobre la prolactina de pramipexole. Este hallazgo no es clínicamente relevante para el hombre. El mismo estudio mostró además, que a dosis de 2 mg/kg (de la sal) y más, pramipexole se asoció a degeneración de retina de ratas albinas. Este último hallazgo no se observó en ratas pigmentadas ni en el estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones albinos, como tampoco en otras especies investigadas. En estudios de toxicidad aguda tras la administración oral de dosis únicas en ratones y ratas, la DL50 fue de 1700 y 890 mg/kg respectivamente. Los valores correspondientes a la administración endovenosa fueron de 169 y aproximadamente 210. Hallazgos de autopsia de animales que murieron en forma intercurrente como también la necropsia de los sobrevivientes revelan que la acción de la droga en todos los roedores estudiados fue insignificante. Los síntomas reflejan la pronunciada acción sobre el sistema nervioso central. La administración oral e I.V. de 0.001-1.0 y 0.001-0.01 mg/kg de pramipexole respectivamente a perro beagle produjo vómitos frecuentes y prolongados en todas las dosis excepto en la más baja.
Posología: Las tabletas deben ser administradas por vía oral, deglutidas con agua y pueden ser administradas con o sin alimentos. La dosis diaria debe ser dividida en dosis equivalentes 3 veces al día. Tratamiento inicial: las dosis deben ser aumentadas en forma gradual cada 5-7 días (ver tabla) partiendo con una dosis inicial de 0.375 mg/día. Con el fin de que los pacientes no experimenten efectos secundarios intolerables, se puede titular la dosis para alcanzar un efecto terapéutico máximo. Ver Tabla De ser necesario otro aumento de dosis, se debe aumentar la dosis diaria en 0.75 mg a intervalos de 1 semana hasta una dosis máxima de 4.5 mg/día. Tratamiento de mantención: la dosis individual debe estar dentro del rango de 0.375 mg y hasta un máximo de 4.5 mg diarios. El aumento de dosis en tres estudios pivotes tanto en Parkinson inicial como avanzado, demostró eficacia con una dosis inicial de 1.5 mg. Esto no excluye que en casos individuales dosis mayores a 1.5 mg puedan resultar en un beneficio terapéutico adicional. Esto es aplicable particularmente en pacientes con la enfermedad avanzada, en los que se intenta reducir la dosis de levodopa. Dosificación en pacientes con tratamiento concomitante con levodopa: en los pacientes que se encuentran con terapia concomitante con levodopa se recomienda que la dosis de levodopa sea reducida tanto en el período de aumento de dosis de Sifrol, como también durante el tratamiento de mantención. Esto puede ser necesario para evitar la excesiva estimulación dopaminérgica. Dosificación en pacientes con insuficiencia renal: la eliminación de pramipexole es dependiente de la función renal. Se sugiere el siguiente esquema para el inicio del tratamiento. Los pacientes con clearance de creatinina sobre 50 ml/min, no requieren de reducción de la dosis diaria. En pacientes con clearance de creatinina entre 20-50 ml/min, la dosis diaria inicial de Sifrol debe administrarse dividida en 2, partiendo con 0.125 mg 2 veces al día (0.25 mg diarios). En pacientes con clearance menor a 20 ml/min, la dosis diaria de Sifrol debe administrarse en 1 sola dosis. Comenzando con 0.125 mg/día. Si la función renal decae durante el tratamiento de mantención, reduzca la dosis diaria de Sifrol en el mismo porcentaje que la disminución del clearance de creatinina, por ejemplo si el clearance se reduce en un 30%, reduzca la dosis diaria en un 30%. La dosis diaria puede ser administrada dividida en dos si el clearance de creatinina es entre 20-50 ml/min, y como dosis única si el clearance de creatinina es menor a 20 ml/min. Dosificación en pacientes con alteración hepática: no se requiere de ajuste de dosis en este tipo de alteración.
Efectos Colaterales: Los siguientes efectos adversos fueron reportados con mayor frecuencia durante el uso de Sifrol que durante el uso de placebo: náusea, constipación, somnolencia y alucinaciones. Los efectos adversos más frecuentes en el inicio de la enfermedad son somnolencia y constipación y en estados avanzados de la enfermedad en combinación con levodopa, diskinesias y alucinaciones. Estos efectos adversos disminuyen con la terapia continua; la constipación, las náuseas y la diskinesia tienden a desaparecer. La incidencia de hipertensión con Sifrol, comparada a placebo, no aumentó. Sin embargo, en pacientes individuales puede presentarse hipotensión al comienzo del tratamiento, especialmente cuando Sifrol es titulado muy rápido.
Contraindicaciones: Sifrol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al pramipexole o a cualquier otro componente del producto.
Precauciones: En casos aislados se ha informado sobre súbita inducción del sueño durante el desarrollo de las actividades diarias. Esto puede ser riesgoso para el paciente y sus semejantes dependiendo de las circunstancias. Estos episodios se han producido en algunos casos sin la presencia de signos premonitorios. Si esto ocurre, debe considerarse la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Se aconseja que los pacientes en tratamiento con pramipexole no conduzcan vehículos o realicen otras actividades (por ejemplo operar maquinarias) en las que la alteración del estado de vigilia pudiera poner a ellos o a sus semejantes en riego de lesiones de muerte. Dado el riesgo de posibles efectos aditivos, debe tenerse precaución en caso de toma simultánea de otros medicamentos sedantes o de alcohol en forma combinada con pramipexol. Al prescribir Sifrol a un paciente con alteración renal, se sugiere administrar una dosis menor, de acuerdo a lo descrito en Posología. Las alucinaciones son un conocido efecto secundario al tratamiento con agonistas de la dopamina y levodopa. Las alucinaciones fueron más frecuentes cuando Sifrol fue administrado en combinación con levodopa en pacientes con enfermedad avanzada que en monoterapia en pacientes con enfermedad inicial. Los pacientes deben ser informados que pueden ocurrir alucinaciones (principalmente visuales). Se han observado cambios patológicos (degeneración y pérdida de células fotoreceptoras) en la retina de ratas albinas en el estudio de carcinogenicidad durante 2 años. La evaluación de retinas de ratón albino, ratas pigmentadas, monos y minipigs, no revelaron cambios similares. No se ha establecido el potencial significado de este efecto en humanos, sin embargo no se puede dejar de considerar dado que puede estar implicada la disrupción de un mecanismo que está presente mundialmente en los vertebrados (como por ejemplo el derrame discal). En caso de enfermedad cardiovascular grave, se debe tener precaución. Se recomienda monitorear la presión sanguínea, especialmente al comienzo del tratamiento, dado el riesgo generalizado de hipotensión postural asociado al tratamiento dopaminérgico. Embarazo y lactancia: el efecto sobre el embarazo y la lactancia no se ha estudiado en humanos. Estudios realizados en roedores y conejos no evidenciaron efectos teratogénicos, embriotóxicos o fetotóxicos. Sifrol puede ser utilizado durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial sobre el feto. La excreción de Sifrol a la leche materna no se ha estudiado en mujeres. En ratas, la concentración de la droga en la leche fue mayor que en el plasma. Dado que el tratamiento con Sifrol inhibe la producción de prolactina en humanos, es esperable la inhibición de la lactancia. En consecuencia, Sifrol no debe ser usado durante la lactancia.
Interacciones Medicamentosas: Pramipexole se une en muy baja proporción a las proteínas plasmáticas (< 20%) y se ha observado escasa biotransformación en el hombre. Por esto es poco probable que existan interacciones que afecten la unión a proteínas plasmáticas o la eliminación por biotransformación de otros fármacos. Medicamentos que inhiben la secreción tubular activa de drogas básicas (alcalinas) como la cimetidina o que son eliminadas por secreción tubular activa, pueden interactuar con Sifrol, resultando en la reducción del clearance de una o de ambas drogas. En caso de tratamiento concomitante con este tipo de drogas, incluyendo a la amantadina, se debe estar atento a los signos de sobreestimulación dopaminérgica como diskinesias, agitación o alucinaciones. En estos casos es necesaria la reducción de dosis. Debido a posibles efectos aditivos, se debe aconsejar precaución al paciente que toma medicamentos sedantes o alcohol en forma combinada con pramipexole. La selegilina y la levodopa no influyen sobre la farmacocinética del pramipexole. El patrón general de absorción o eliminación de levodopa no se altera con pramipexole. No se han estudiado las interacciones con anticolinérgicos y amantadina. Dado que los anticolinérgicos son eliminados principalmente por metabolismo, el rol potencial de interacción es limitado. Con amantadina es posible una interacción debido a la misma vía de excreción renal. Mientras se aumenta la dosis de Sifrol es recomendable que se reduzca la dosis de levodopa y se mantenga constante la dosis de otras drogas antiparkinsonianas.
Sobredosificación: Síntomas: no existe experiencia clínica con sobredosificación masiva. Los efectos adversos esperados debieran ser los relacionados al perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico incluyendo náuseas, vómitos, hiperkinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión. Tratamiento: no se ha establecido un antídoto para la sobredosis con agonistas dopaminérgicos. De presentarse síntomas de estimulación del sistema nervioso central, se debe indicar un neuroléptico. El manejo de la sobredosis puede requerir de medidas de soporte junto a lavado estomacal, fluidos endovenosos y monitoreo electrocardiográfico. La hemodiálisis no ha demostrado ser de utilidad.
Conservación: Almacenar en lugar seguro, fuera del alcance de los niños, entre 15-30ºC.
Presentaciones: Comprimidos 0.25 mg: envase conteniendo 30 comprimidos. Comprimidos 1.0 mg: envase conteniendo 30 comprimidos.