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Composición:
Cada vial de 2.5 ml contiene: Sulfato de Salbutamol 3.01 mg; Bromuro de Ipratropio 0.52 mg. Excipientes c.s.
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Acción Terapéutica:
Broncodilatador (beta-2 adrenérgico + anticolinérgico).
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Indicaciones:
Combivent solución para nebulización nasal monodosis está indicado para el manejo del broncoespasmo reversible asociado a enfermedades respiratorias obstructivas en pacientes que requieren más de un único broncodilatador.
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Propiedades:
Mecanismo de acción: el bromuro de ipratropio es una amina cuaternaria con propiedades anticolinérgicas (parasimpaticolítica) que inhibe los reflejos mediados vagalmente al antagonizar la acción de la acetilcolina, el transmisor liberado por el nervio vago. Los anticolinérgicos previenen el aumento intracelular de la concentración de guanosin monofosfato cíclico (GMPc) que se produce tras la interacción de la acetilcolina con el receptor muscarínico de la musculatura lisa bronquial. La broncodilatación que se produce, después de la inhalación del bromuro de ipratropio es principalmente local, produciéndose específicamente a nivel de los pulmones y no tiene carácter sistémico. El sulfato de salbutamol es un fármaco beta2-adrenérgico que actúa a nivel del músculo liso de las vías aéreas produciendo relajación. El salbutamol relaja la musculatura lisa desde la tráquea a los bronquiolos terminales protegiendo frente a todos los estímulos broncoconstrictores. Combivent solución para nebulización nasal monodosis proporciona la liberación simultánea de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol permitiendo una eficacia sinérgica sobre receptores beta2-adrenérgicos y muscarínicos en el pulmón obteniendo una broncodilatación superior a la observada con cada agente en forma separada, sin potenciar los efectos adversos. Propiedades farmacocinéticas: el bromuro de ipratropio es rápidamente absorbido tras la administración oral. La biodisponibilidad sistémica después de una dosis inhalada se estima es menor a 10% de la dosis. La excreción renal del bromuro de ipratropio es de 46% tras la administración I.V.. La vida media de la fase terminal de eliminación es de 1.6 horas tras administración I.V.. La vida media de eliminación para la droga y sus metabolitos es de 3.6 horas determinada con producto radiomarcado. El bromuro de ipratropio no atraviesa la barrera hematoencefálica. El sulfato de salbutamol en cambio es absorbido completamente y en forma rápida al ser administrada tanto vía oral como vía inhalatoria. La concentración plasmática máxima se alcanza a las tres horas post-administración y es excretado sin sufrir modificaciones a las 24 horas por vía renal. La vida media de eliminación es de 4 horas. Al ser administrado vía I.V., el sulfato de salbutamol atraviesa la barrera hematoencefálica alcanzando concentraciones equivalentes al 5% de la concentración plasmática. Se ha demostrado que la co-nebulización de bromuro de ipratropio y de salbutamol no potencia la absorción sistémica de ninguno de los componentes, por lo que la actividad aditiva de Combivent es debida al efecto local de la dosis fija de los principios activos sobre los receptores muscarínicos y beta2-adrenérgicos del pulmón. Toxicología: la toxicidad aguda de Combivent tras la administración única de 1 dosis inhalada se estudió en ratas y en perros. No hubo indicios de efectos tóxicos hasta las más altas dosis técnicamente medibles (en ratas 887/5397 mcg/kg peso corporal [ipratropio/salbutamol], en perros 165/862 mcg/kg peso corporal) siendo bien tolerado. La LD50 aproximada tras la administración I.V. calculada para cada sustancia fue entre 12 y 20 mg/kg peso para el bromuro de ipratropio y entre 60 y 70 mg/kg para salbutamol, dependiendo de la especie testada. Se han realizado dos estudios de toxicidad de 13 semanas en ratas y perros con la combinación de bromuro de ipratropio y salbutamol. En estos estudios el corazón fue el órgano blanco. A dosis de 31.3/183.4 a 375.5/2188.4 mcg/kg peso corporal/día de ipratropio/salbutamol, se observó un aumento de peso del corazón dosis independiente en la rata pero sin cambios histopatológicos detectables. En el perro a dosis de 32.3/197.6 a 129.2/790.4 mcg/kg peso corporal/día de ipratropio/salbutamol, se observó un leve aumento de la frecuencia cardíaca y a dosis mayores, fibrosis histopatológicamente detectable del músculo papilar del ventrículo izquierdo, a veces acompañado de mineralización. Estos hallazgos obtenidos de los estudios mencionados arriba deben ser analizados considerando que se trata de efectos bien conocidos de los beta-adrenérgicos como el salbutamol. El perfil toxicológico del segundo componente (bromuro de ipratropio) se conoce bien desde hace años y se caracteriza por efectos típicamente anticolinérgicos como sequedad de las mucosas de la cabeza, midriasis, keratoconjuntivitis seca en perros, reducción del tono e inhibición de la motilidad gastrointestinal (rata). Los estudios de toxicidad reproductiva se encuentran disponibles para cada compuesto en forma individual de Combivent. El salbutamol produce fisura palatina en altas dosis en ratones. Este fenómeno es bien conocido y ocurre también tras la administración de otros compuestos beta-adrenérgicos. Hoy en día se asume que este efecto se produce por el aumento de los niveles de corticoesteroides maternales y se puede interpretar como resultado del stress general que no es relevante para otras especies. Adicionalmente los hallazgos preclínicos que hacen sospechar de algún potencial teratogénico del salbutamol han sido considerados con la restricción respectiva en el uso en mujeres. Aparte de los hallazgos mencionados, los estudios realizados con ipratropio y salbutamol revelan sólo efectos marginales, de haber alguno, en embriones, fetos y cachorros y esto sólo en el rango de toxicidad maternal. Ambas sustancias fueron testadas en numerosos estudios in vivo e in vitro. Ni salbutamol ni ipratropio mostraron evidencia de algún potencial mutagénico. Ambas sustancias por separado fueron evaluadas buscando propiedades neoplásicas en diversos estudios carcinogénicos in vivo. Tras la administración oral de salbutamol en ratones, pero no en ratas ni perros, se observó un aumento en la incidencia de leiomiomas del mesoovario en dosis de más de 100 veces las utilizadas para inhalación en humanos. Se observó que el desarrollo de los leiomiomas puede ser prevenido por administración simultánea de beta-bloqueadores. Estos hallazgos probaron ser especie-específico y sin relevancia clínica, por lo que no conlleva a ninguna restricción en el uso clínico del salbutamol. El bromuro de ipratropio no revela ningún potencial carcinogénico al ser estudiado oralmente en ratones y en ratas. No hubo evidencia de toxicidad inmunológica producida por Combivent o por sus componentes en forma separada.
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Posología:
Combivent solución para nebulización nasal monodosis debe ser administrado con un nebulizador adecuado o por medio de un ventilador con presión positiva intermitente. El siguiente esquema se recomienda para adultos (incluyendo a ancianos) y adolescentes mayores de 12 años. Tratamientos de crisis agudas: 1 vial es suficiente para el alivio sintomático en la mayoría de los casos. En casos severos en los que 1 vial no ha aliviado los síntomas, puede ser necesario un segundo vial. En estos casos, el paciente debe consultar inmediatamente al médico. Tratamiento de mantención: 1 vial 3 o 4 veces al día.
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Modo de Empleo:
Administración: los viales monodosis son para inhalación con nebulizadores y no deben ser tomados en forma oral ni ser administrados en forma parenteral. Prepare el nebulizador de acuerdo a las instrucciones del fabricante o del doctor. Separe 1 vial monodosis de la tira. Abra el vial girando firmemente la punta. Vacíe el contenido del vial al nebulizador. Arme el nebulizador y use de acuerdo a las instrucciones. Tras el uso, elimine cualquier solución sobrante en el reservorio y limpie el nebulizador de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Dado a que los viales monodosis no contienen preservantes, es importante que el contenido sea utilizado pronto después de abierto y que un vial nuevo sea utilizado para cada administración para evitar contaminación microbiana. Viales que estén abiertos y en parte usados, deben ser eliminados. Se recomienda estrictamente no mezclar Combivent solución para nebulización nasal con otros medicamentos en el mismo nebulizador.
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Efectos Colaterales:
Como en el caso de otros beta-agonistas, los efectos secundarios más frecuentes con la administración de Combivent son cefalea, mareos, nerviosismo, taquicardia, ligero temblor de la musculatura y palpitaciones, especialmente en pacientes hipersensibles a los beta2-agonistas. El tratamiento con beta2 agonistas puede tener como consecuencia una hipokalemia potencialmente grave. Como ocurre con otros broncodilatadores, en algunas ocasiones se ha observado tos, irritación local y en muy raros casos broncoconstricción paradójica. Al igual que con otros betamiméticos, puede ocurrir náuseas, vómitos, sudoración, debilidad y mialgia/calambres. En raros casos puede ocurrir disminución de la presión diastólica, aumento de la presión sistólica, arritmias, principalmente a dosis mayores. Muy rara vez se han reportado reacciones cutáneas o alérgicas en pacientes hipersensibles. En casos individuales se han reportado alteraciones psicológicas durante la terapia inhalada con betemiméticos. El efecto adverso no respiratorio anticolinérgico más frecuente es sequedad bucal y disfonía. Ha habido reportes aislados de complicaciones oculares (midriasis, aumento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo estrecho, dolor ocular ) al aerolizar bromuro de ipratropio, ya sea solo o combinado con betamimético a los ojos. El uso de agentes anticolinérgicos (como bromuro de ipratropio) puede producir complicaciones oculares, alteraciones de la motilidad gastrointestinales y retención urinaria, pero son reversibles. Complicaciones oculares: ha habido reportes aislados de complicaciones oculares (como midriasis, aumento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo estrecho y dolor) al aerolizar bromuro de ipratropio solo o en combinación con un beta adrenérgico a los ojos. Es por esto que los pacientes deben ser instruidos acerca del correcto manejo del aerosol dosificador. Se recomienda la nebulización con adaptador bucal. Cuando no hay adaptador bucal disponible y se debe utilizar el nebulizador, se debe asegurar que la máscara quede bien puesta. Dolor ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloridas asociadas a congestión conjuntival y edema corneal pueden ser signos de glaucoma de ángulo estrecho agudo. De presentarse alguna combinación de estos síntomas, se debe consultar a un especialista e iniciar en forma inmediata un tratamiento con gotas mióticas. Al igual que lo que sucede con el uso de otros broncodilatadores, Combivent sólo puede ser utilizado después de una cuidadosa evaluación de la relación riesgo/beneficio en los siguientes casos: en pacientes con infarto cardíaco reciente, alteración orgánica severa cardíaca o alteraciones vasculares, hipertiroidismo, feocromocitoma, riesgo de glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática y obstrucción del cuello vesical. Diabetes Mellitus descompensada. Pacientes con fibrosis quísticas están mas predispuestos a sufrir de alteraciones de la motilidad gastrointestinal. El uso de betamiméticos puede llevar a una hipokalemia potencialmente seria. Además la hipoxia puede agravar los efectos de la hipokalemia sobre el ritmo cardíaco. Si la obstrucción bronquial empeora es preferible revisar el plan terapéutico del paciente antes de elevar la dosis por sobre la dosis recomendada durante períodos de tiempo prolongados.
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Contraindicaciones:
Combivent está contraindicado en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva o taquiarritmia. Está contraindicado en pacientes con historial de hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes, o a la atropina y sus derivados.
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Precauciones:
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediata tras la administración de Combivent, como lo demuestran raros casos de urticaria, angioedema, rash, broncoespasmo y edema orofaríngeo. Embarazo y lactancia: la seguridad de Combivent durante el embarazo no ha sido establecida. Se deben tener las precauciones habituales relacionadas al uso de medicamentos durante el embarazo, principalmente durante el primer trimestre. Se debe considerar el efecto inhibitorio de Combivent sobre las contracciones uterinas. El sulfato de salbutamol y el bromuro de ipratropio pueden ser excretados a la leche materna y sus efectos sobre el recién nacido no se conocen. A pesar de que las bases cuaternarias insolubles en grasas pasan a la leche, es poco probable que el bromuro de ipratropio alcance al lactante de manera importante, especialmente al ser administrado por vía inhalatoria. Sin embargo, dado que diversas drogas pasan a la leche materna, se debe tener precaución al administrar Combivent en mujeres en período de lactancia.
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Interacciones Medicamentosas:
Los derivados de las xantinas, anticolinérgicos y otros beta-adrenérgicos pueden potenciar su efecto y la aparición de efectos secundarios indeseados. La hipokalemia inducida por los beta2-agonistas puede aumentar al administrar en forma conjunta corticoesteroides, xantinas y diuréticos. Esto debe tenerse en cuenta particularmente en pacientes con obstrucción grave. La hipokalemia puede resultar en un aumento en la susceptibilidad a arritmias en pacientes que reciben digoxina. Se recomienda monitorear los niveles de potasio sérico en estas situaciones. Una disminución potencialmente seria del efecto broncodilatador puede ocurrir al administrar en forma concomitante beta-bloqueadores. Los agonistas beta-adrenérgicos deben ser administrados con precaución en pacientes tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa o con antidepresivos tricíclicos, debido a que se puede aumentar el efecto de los beta-agonistas. La inhalación de anestésicos de hidrocarbono halogenado como el halotano, tricloroetileno y enflurano, puede aumentar la susceptibilidad a los efectos cardiovasculares de los beta-agonistas.
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Sobredosificación:
Los síntomas por sobredosis se observan principalmente relacionados a salbutamol debido a que la absorción sistémica del ipratropio administrado vía oral o por inhalación es escasa. Entre los síntomas se incluyen palpitaciones, tremor, dolor anginoso, hipertensión, hipotensión y taquicardia y arritmias. Los síntomas esperados consecuencia de sobredosis por ipratropio (como sequedad bucal, alteraciones de la acomodación visual) son leves y transitorios dado al rango terapéutico y a la aplicación tópica. Para el tratamiento puede ser útil la administración de sedantes, tranquilizantes y en casos severos la terapia intensiva. El antídoto de elección es un beta-bloqueador cardioselectivo (beta1) con la precaución correspondiente en pacientes con historial de broncoespasmo debiéndose ajustar cuidadosamente la dosis en pacientes asmáticos.
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Presentaciones:
Envase conteniendo 20 viales monodosis.
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