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Composición:
Inyectable 200 mg: cada vial con polvo liofilizado contiene: Gemcitabina (como clorhidrato) 200 mg. Inyectable 1 g: cada vial con polvo liofilizado contiene: Gemcitabina (como clorhidrato) 1 g.
Descripción: El clorhidrato de gemcitabina es el monoclorhidrato de 2'-deoxi-2',2'-difluorocitidina (isómero-B). La fórmula empírica del clorhidrato de gemcitabina es C9 H11 F2 N3 O4 .HCl. Su peso molecular es de 299,66. La gemcitabina es un sólido blanco o blanquecino. La gemcitabina es un compuesto ácido. La base libre es soluble en agua, ligeramente soluble en metanol y prácticamente insoluble en etanol y solventes orgánicos polares. La fórmula clínica se suministra en una forma estéril sólo para uso intravenoso. Los frascos de clorhidrato de gemcitabina contienen 200 mg o 1 g de gemcitabina (expresada en base libre) en forma de un material estéril liofilizado. Después de su reconstitución con solución inyectable de cloruro de sodio al 0.9%, el pH de la solución resultante oscila en el rango comprendido entre 2.7 y 3.3.
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Indicaciones:
La gemcitabina está indicada en el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar localmente avanzado o metastásico de células no pequeñas. En monoterapia o en combinación con cisplatino como tratamiento de primera linea. Adenocarcinoma localmente avanzado o metastásico del páncreas. Está indicada en pacientes previamente tratados con 5-fluoruracilo. Gemcitabina está indicada en cáncer de vejiga avanzado o metastásico. Como monoterapia o en combinación con cisplatino.
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Propiedades:
Farmacología clínica: la gemcitabina (dF-dC) es metabolizada intracelularmente por las nucleósido quinasas a nucleósidos activos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP). La actividad citotóxica de la gemcitabina parece debida a la inhibición de la síntesis del ADN mediante dos mecanismos de dFdCDP y dFdCTP. En primer lugar, el dFdCDP inhibe a la nucleótido reductasa, la cual es la única responsable de la catálisis de las reacciones que generan a los desoxinucleósido trisfosfatos para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por el dFdCDP causa una reducción en las concentraciones de los desoxinucleósidos en general, especialmente las de la dCTP. En segundo lugar, dFdCTP compite con la dCTP por la incorporación en el ADN. Igualmente, es posible la incorporación de una pequeña cantidad de gemcitabina al ARN. Así, la reducción en la concentración intracelular de la dCTP potencia la incorporación de la dFdCTP al ADN (autopotenciación). La ADN épsilon polimerasa es esencialmente incapaz de retirar a la gemcitabina y reparar las cadenas de ADN en crecimiento. Una vez incorporada la gemcitabina al ADN, se añade un nucleótido adicional a las cadenas de ADN en crecimiento. Después de esta adición, hay fundamentalmente una completa inhibición de la síntesis de ADN (terminación enmascarada de la cadena). Después de su incorporación al ADN, la gemcitabina inducirá el proceso de muerte celular programada denominado apoptosis. Farmacocinética en el hombre: después de una infusión de 1000 mg/m2/30 minutos de gemcitabina radiomarcada, 92% a 98% de la dosis se recupera en la orina una semana después de su administración. La excreción urinaria del compuesto original y del metabolito uracilo inactivo, 2'-desoxi-2', 2'-difluorouridina (dFdU), constituye el 99% de la dosis excretada; menos del 1% de la dosis se excreta en las heces. La unión de gemcitabina a las proteínas plasmáticas no es significativa y la distribución tisular no es extensa. La gemcitabina es metabolizada rápidamente por la citidina desaminasa en el hígado, riñón, sangre y otros tejidos para formar dFdU. Menos del 10% es excretada en la orina en forma inalterada. El metabolito dFdU se distribuye ampliamente a los tejidos y es excretado en la orina sin biotransformación posterior. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencias renalo hepática. La eliminación del metabolito es dependiente de la excreción renal y se deberia esperar que el dFdU se acumule por la función renal disminuida. La disfunción hepática puede disminuir la tasa de información de dFdU, pero la reducción de la función hepática por sí misma no altera su eliminación. El metabolismo intracelular de gemcitabina produce mono, di y trifosfato de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP). No se han detectado los metabolitos intracelulares en el plasma u orina. La farmacocinética de la gemcitabina es lineal a las dosis examinadas. La farmacocinética es afectada por el sexo. Los valores de depuración en la mujer son un 60%-80% de los correpondientes en el hombre y son proporcionales al área de superficie corporal. El menor valor de depuración en la mujer puede conducir a concentraciones plasmáticas más elevadas que las observadas en el hombre con una misma dosis de gemcitabina (normalizada en función del área de superficie corporal). La depuración en la mujer sigue siendo rápida y representa aproximadamente el 30% del gasto cardíaco. A las dosis anticipadas de 100 mg/m2, la menor depuración en la mujer no debería requerir disminuir la dosis de gemcitabina. La farmacocinética no parece afectada por la edad. Las concentraciones plasmáticas máximas de gemcitabina obtenidas inmediatamente después de concluida una infusión de 30 minutos (dosis única de 1.000 mg/m2) oscilan entre 10 y 40 mcg/ml y las concentraciones plasmáticas de gemcitabina son descritas más adecuadamente por una curva bifástica con una vida media terminal de 17 min. Con infusiones únicas a dosis comprendidas entre 1.000 y 2.500 mg/m2, por 1.1 horas o menos, la vida media oscila entre 11 y 26 minutos. Después de infusiones más prolongadas (3.6 a 4.3 horas), la vida media oscila 18.5 y 57.1 minutos para dosis únicas de gemcitabina de 2.500 a 3.600 mg/m2. Durante la dosificación múltiple, la vida media de la gemcitabina es más prolongada que la observada con dosis simples, independientemente de la infusión. La disposición de la gemcitabina es consistente después de la administración de ciclos múltiples. El volumen promedio de distribución del compartimiento central es de 11 l/m2 (con un rango de 5 a 21 l/m2) y el volumen de distribución en estado estacionario promedio (Vss) es de 17 l/m2 (rango: 9 a 30 l/m2). La depuración sistématica promedio de la gemcitabina es de 90 l/hora/m2 (rango: 40 a 130 l/hora/m2). La relación entre la gemcitabina y dFdU (inmediatamente después de concluida la infusión) se correlaciona con la depuración de gemcitabina (p=0.0007) sugiriendo que el rango 3 veces en la depuración de la gemcitabina puede reflejar diferencias individuales en la actividad de la citidina desaminasa. La depuración renal promedio de la gemcitabina oscila entre 2 y 7 l/hora/m2. Las concentraciones plasmáticas máximas de dFdU después de una infusión única de 1.000 mg/m2/30 minutos de gemcitabina oscilan entre 28 y 52 mcg/ml y se obtienen en 3 a 15 minutos siguientes a la discontinuación de la infusión. Las concentraciones plasmáticas de dFdU son descritas más adecuadamente por una curva trifásica y la vida media promedio de la fase terminal es de 65 horas (rango: 33 a 84 horas). La formación aparente de dFdU (determinada a partir de la fracción de la dosis de gemcitabina excretada en forma de dFdU) oscila entre un 91% y 98% de la depuración de la gemcitabina. Sobre la base de la tasa atribuida de formación de dFdU, el volumen promedio de distribución del compartimiento central en el caso del metabolito es de 18 l/m2 (rango: 11 a 22 l/m2). El volumen de distribución promedio en estado estacionario es de 150 l/m2 (rango: 96 a 228 l/m2). La depuración aparente promedio de dFdU es de 2.5 l/hora/m2 (rango: 1 a 4 l/hora/m2). Después de la dosificación semanal repetida de la gemcitibina, las concentraciones mínimas de dFdU (obtenidas inmediatamente antes de la dosis siguiente) oscilan entre 0.07 y 1.2 mcg/ml y no se acumula con la dosificación adicional. El metabolito activo, dFdCTP, puede ser extraído de las células mononucleares de la sangre periférica. La vida media de la fase de eliminación terminal de dFdCTP por las células mononucleares oscila entre 0.7 y 12 horas. Las concentraciones intracelulares de dFdCTP aumentan proporcionalmente con respecto a la dosis de gemcitabina con velocidad de infusión en el rango de 35 a 350 mg/m2/30 min. lo que tiene por efecto concentraciones plasmáticas de gemcitabina en estado estacionario en el rango de 0.4 a 5 mcg/ml respectivamente. A dosis que producen concentraciones plasmáticas de gemcitabina mayores de 5 mcg/ml, las concentraciones de dFdCTP en las células monocelulares no se incrementan, sugiriendo que la formación de dFdCTP en las células mononucleares es saturable. Las concentraciones plasmáticas de la droga original después de una dosis de 1.000 mg/m2/30 minutos de gemcitabina son mayores de 5 mcg/ml durante aproximadamente 30 minutos después de concluida la infusión. Es de suponer que las concentraciones plasmáticas de gemcitabina sean mayores de 0.4 mcg/ml por 1 hora adicional.
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Posología:
La gemcitabina debe ser administrada sólo por vía I.V.: Cáncer de pulmón, células no pequeñas: Como único agente: Dosis adulto: la dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m2, administrada en una infusión intravenosa de 30 minutos. Esta debe ser repetida 1 vez a la semana por 3 semanas, seguidas de un período de descanso de 1 semana. Este ciclo de 4 semanas deberá ser repetido posteriormente. La dosis se reduce en función de la toxicidad experimentada por el paciente. En combinación: Adultos: gemcitabina en combinación con cisplatino ha sido estudiada en dos esquemas. Un esquema de 3 semanas y un esquema de 4 semanas. Esquema de 3 semanas: utiliza gemcitabina en dosis de 1250 mg/m2, en infusión de 30 minutos, los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. Ajustes o reducción de la dosis se pueden realizar en relación al grado de toxicidad experimentado por el paciente Esquema de 4 semanas: utiliza Gemcitabina en dosis de 1000 mg/m2 en infusión de 30 minutos, los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Ajustes o reducción de la dosis se pueden realizar en relación al grado de toxicidad experimentado por el paciente. Cáncer de páncreas: Adulto: la dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m2, administrada en una infusión I.V. de 30 minutos. Esta debe ser repetida 1 vez a la semana por hasta 7 semanas, seguidas de un período de descanso de 1 semana. Los ciclos siguientes consisten en infusiones semanales durante 3 semanas consecutivas con 1 semana de descanso. La dosis se reduce en función de la toxicidad experimentada por el paciente.
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Efectos Colaterales:
Toxicidad hematológica: Véase Advertencias. Debido a que gemcitabina es un supresor de la función de la médula ósea, es probable el desarrollo de anemia, leucopenia y trombocitopenia a consecuencia de su administración. Toxicidad gastrointestinal: anormalidades en test de función hepática son comunes, pero leves, y rara vez necesitan suspender el tratamiento. Náusea y náuseas acompañadas por vómitos, son muy comunes. Este evento adverso es raramente limitante y es fácilmente manejable con antieméticos habituales. Diarrea y estomatitis son reportadas frecuentemente. Toxicidad renal: leve proteinuria y hematuria son reportados comúnmente. Toxicidad respiratoria: disnea es frecuentemente reportada. El bronco-espasmo se ha reportado infrecuentemente. Piel y anexos: una erupción es muy frecuente y es asociada a prurito. Es usualmente leve. Alopecia es también frecuentemente descrita. Síntomas semejantes a la influenza: son muy comunes fiebre, cefalea, escalofríos, mialgia, astenia y anorexia son los síntomas más frecuentemente reportados. Fiebre y astenia son también reportados como síntomas aislados. Hipersensibilidad: se ha reportado un caso de reacción anafiláctica. Radiaciones: toxicidad a radiaciones ha sido reportada en un estudio. (Ver Interacciones Medicamentosas). Cardiovascular: edema y edema periférico es reportado frecuentemente. Se han reportado pocos casos de hipotensión. Datos Post comercialización: Respiratorios: efectos pulmonares a veces severos (tales como edema pulmonar, neumonitis insterticial o Síndrome de distress respiratorio del adulto [A.R.D.S.]) se han reportado raramente en asociación a la terapia con gemcitabina. La etiología de esos efectos es desconocida. Si tales efectos se desarrollan debe considerarse la suspensión de la droga. Un uso precoz de medidas de apoyo puede ayudar a aliviar la condición. Genitourinario: raramente se han reportado ciertos hallazgos consistentes con Síndrome hemolítico-urémico. Gemcitabina debe discontinuarse al primer signo de cualquier evidencia de anemia hemolítica microangiopática tal como caída rápida de hemoglobina asociada a trombocitopenia , aumento de bilirrubina, creatinina, nitrógeno ureico o LDH. La falla renal puede no ser reversible aún cuando se discontinúe la droga, y diálisis puede ser requerida. Datos preclínicos: actividad citotóxica en modelos de cultivo de células. La gemcitabina posee una actividad citotóxica significativa contra una variedad de células tumorales humanas y murinas en cultivo. Exhibe una especificidad por la fase celular, destruyendo principalmente las células con síntesis activa de ADN (fase S) y, en ciertas condiciones bloqueando la progresión de las células a través de la fase G1/S. La actividad citotóxica in vitro de la gemcitabina es dependiente de la concentración y del tiempo. Actividad antitumoral en modelos preclínicos: en modelos de tumor animal , la actividad antitumoral de la gemcitabina es dependiente del esquema de dosificación. Al ser administrada diariamente, la gemcitabina causa la muerte en animales, con una actividad antitumoral mínima. No obstante, si se utiliza un esquema de dosificación cada 3 ó 4 días, la gemcitabina puede ser administrada a dosis no letales con una excelente actividad antitumoral contra un amplio rango de tumores en el ratón. Datos de seguridad preclínicos: en estudios de dosis repetidas hasta por 6 meses en ratones y perros, la principal observación fue la supresión de la actividad hematopoyética. Estos efectos se relacionaron con las propiedades citotóxicas de la droga y fueron reversibles al suspender la terapia. El grado del efecto fue dependiente del esquema y la dosis.
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Contraindicaciones:
La gemcitabina está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga.
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Advertencias:
Se ha demostrado que la prolongación del tiempo de infusión y el aumento en la frecuencia de la dosificación aumentan la toxicidad. La gemcitabina puede suprimir la función de la médula ósea manifestada por leucopenia, trombocitopenia y anemia. (Véase Posología y Efectos Colaterales).
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Precauciones:
Se debe evaluar la función renal y hepática en forma periódica. Uso durante el embarazo y lactancia: el uso de gemcitabina debiera ser evitado en la mujer embarazada por el potencial peligro para el feto. El uso de gemcitabina debiera ser evitado en mujeres que amamantan por un potencial peligro para el niño.
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Interacciones Medicamentosas:
Radioterapia: en un estudio único, en que se administró gemcitabina a dosis de 1000 mg/m2 concomitantemente con radiación torácica terapéutica por hasta 6 semanas consecutivas, a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas; se observó toxicidad severa significativa en forma de esofagitis y neumonitis potencialmente peligrosa para la vida, particularmente en pacientes recibiendo grandes volúmenes de radioterapia. El régimen óptimo para administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de radiaciones aún no ha sido determinado.
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Sobredosificación:
No existen antídotos para la sobredosificación de gemcitabina. Se han administrado dosis únicas tan elevadas como 5.7 g/m2 mediante infusión I.V. a lo largo de 30 minutos cada semana con una toxicidad clínicamente aceptable. Si se sospecha una sobredosis el paciente debe ser vigilado con recuentos sanguíneos apropiados y debe recibir terapia de soporte, de ser necesario.
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Conservación:
Precauciones especiales de almacenamiento: los viales sin abrir deben ser guardados a temperatura ambiente. Las soluciones reconstituidas de gemcitabina son estables por 24 horas a temperatura ambiente. Soluciones reconstituidas de gemcitabina no deben ser refrigeradas, ya que puede ocurrir cristalización.
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Presentaciones:
Inyectable 200 mg: envase conteniendo 1 vial. Inyectable 1 g: envase conteniendo 1 vial.
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