FLUDARA

SCHERING DE CHILE

Fludarabina

Oncológicos y Terapias Relacionadas : Citostáticos Antineoplásicos

Composición: Cada vial contiene: Fludarabina Fosfato (equivalente a 39.05 mg del principal metabolito sanguíneo de Fludarabina: 2F-ara-A) 50 mg. Excipientes: Manitol 50 mg; Hidróxido de Sodio csp pH = 7.7.
Acción Terapéutica: Antineoplásico.
Indicaciones: Fludara está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B (CLL) que no hayan respondido, o hayan empeorado, durante o después de -como mínimo- un tratamiento que contenga un agente alquilante.
Propiedades: Propiedades farmacodinámicas: Fludara contiene fludarabina fosfato, un nucleótido fluorado análogo del agente antivírico vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosin-desaminasa. Fludarabina fosfato se defosforila rápidamente a 2F-ara-, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidina-quinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa a / d y e , la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de DNA. Adicionalmente también se produce la inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica. Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2F-ara-ATP no están aún completamente aclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyen conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNA el factor dominante. Además, los estudios in vitro han demostrado que la exposición de linfocitos LLC a 2F-ara-A produce una amplia fragmentación del DNA y muerte celular característica de apoptosis. Propiedades farmacocinéticas: Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) en plasma y orina: la farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras la administración I.V. de fludarabina fosfato (Fludara, 2F-ara-AMP), en inyección rápida en bolo, en infusión de corta duración y en infusión continua. 2F-ara-AMP es un profármaco de fludarabina (2F-ara-A) soluble en agua que se desfosforila rápida y cuantitativamente en el organismo humano al nucleósido 2F-ara-A. Tras la infusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 a pacientes con LLC durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó concentraciones plasmáticas máximas medias de 3.5-3.7 µM al final de la infusión. Los niveles correspondientes de 2F-ara-A después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con niveles máximos medios de 4.4-4.8 µM al final de la infusión. Durante un régimen de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos mínimos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto, tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. A continuación declinaron los niveles post-máximos siguiendo una cinética de disposición trifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, intermedia de 1-2 horas y terminal de 20 horas, aproximadamente. Una comparación interestudio de la farmacocinética del 2F-ara-A dio como resultado un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ml/min./m2 (2.2 ml/min./kg) y un volumen medio de distribución en estado estable (Vss) de 83 l/m2 (2.4 l/kg). Los datos muestran una alta variabilidad interindividual. Los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de tiempo vs. nivel plasmático aumentaron linealmente con la dosis; las semividas, el aclaramiento del plasma y los volúmenes de distribución fueron independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal. No se halló una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer. Sin embargo, la ocurrencia de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que la citotoxicidad de fludarabina fosfato reduce la hematopoyesis en dependencia con la dosis. La eliminación de 2F-ara-A tiene lugar predominantemente por excreción renal. Un 40 a 60% de la dosis administrada por vía I.V. fue excretada con la orina. Estudios de balance de masas en animales de laboratorio con 3H-2F-ara-AMP, mostraron una recuperación completa en la orina de las sustancias marcadas radiactivamente. Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el metabolito principal en el perro, no fue detectado en humanos. Pacientes con restricción de la función renal mostraron una reducción del aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no revelaron que el 2F-ara-A tenga una tendencia pronunciada a unirse a proteínas. Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato: 2F-ara-A es activamente transportada al interior de las células leucémicas donde es refosforilada formando el monofosfato y subsiguientemente, el di y trifosfato. El trifosfato, 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC se observaron en un tiempo medio de 4 horas y mostraron una considerable variación, siendo la concentración máxima media aproximadamente 20 µM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a los niveles máximos de 2F-ara-A en plasma, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y tiempo de incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana presentó valores comprendidos entre 15 y 23 horas. Datos preclínicos sobre seguridad: en estudios de toxicidad aguda, dosis únicas I.V. de fludarabina fosfato produjeron síntomas de intoxicación grave, o muerte, con dosis superiores en aproximadamente 100 veces a la dosis terapéutica humana. Como era de esperar para un compuesto citotóxico, fueron afectados la médula ósea, órganos linfoides, mucosa gastrointestinal, riñones y gónadas masculinas. En pacientes se observaron efectos secundarios graves con dosis más cercanas a la terapéutica (factor 3 a 4) e incluyeron neurotoxicidad grave en ocasiones con resultado letal (ver Sobredosificación). Los estudios de toxicidad sistémica después de administración repetida de fludarabina fosfato mostraron también los efectos previstos sobre los tejidos de proliferación rápida, por encima de una dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y con la duración del tratamiento, y los cambios observados fueron generalmente considerados reversibles. En principio, la experiencia disponible del empleo terapéutico de Fludara indica un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se ha observado en pacientes efectos indeseables adicionales, tales como neurotoxicidad (ver Efectos Colaterales). Los resultados de estudios de embriotoxicidad en animales revelaron un potencial teratogénico de fludarabina fosfato. En vista del escaso margen de seguridad entre la dosis teratogénica en animales y la dosis terapéutica humana, así como por analogía con otros antimetabolitos que presuntamente interfieren con el proceso de diferenciación, el empleo terapéutico de Fludara se asocia con un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos (ver Embarazo y lactancia). En un ensayo citogenético in vitro se ha observado que fludarabina fosfato induce aberraciones cromosómicas; causando daños en el DNA, en una prueba de intercambio de cromátidas hermanas y un aumento de la tasa de micronúcleos en la prueba in vivo de micronúcleos de ratón. Sin embargo, las pruebas de mutación genética han puesto de manifiesto resultados negativos. En vista de estos resultados, la ya conocida actividad del compuesto a nivel de DNA y en analogía con otros antimetabolitos, es previsible que fludarabina fosfato tenga potencial mutagénico. La conocida actividad de fludarabina fosfato sobre el DNA y los resultados del test de mutagénesis forman la base de la sospecha de un potencial tumorígeno. No se ha realizado ningún estudio en animales que investigue directamente la cuestión de tumorigénesis, puesto que la sospecha de un mayor riesgo de segundas neoplasias debidas al tratamiento con Fludara puede verificarse exclusivamente por datos epidemiológicos. De acuerdo con los resultados de los experimentos en animales, no cabe esperar irritación local importante (en el lugar de la inyección) tras administración I.V. de fludarabina fosfato. Tampoco en el caso de las inyecciones mal colocadas se observó irritación local relevante tras administración paravenosa, intraarterial e I.M. de una solución acuosa con 7.5 mg de fludarabina fosfato/ml.
Posología: Fludara debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Se recomienda encarecidamente administrar Fludara exclusivamente por vía I.V. Aunque no se ha informado de ningún caso en el que la administración paravenosa de Fludara haya dado lugar a efectos locales adversos graves, debe evitarse la administración paravenosa inintencionada del preparado. Adultos: la dosis recomendada es 25 mg de fludarabina fosfato/m2 de superficie corporal, administrada diariamente por vía I.V. durante 5 días consecutivos, en cada período de 28 días. El contenido del vial se disuelve en 2 ml de agua para inyectables. Cada ml de la solución resultante contiene 25 mg de fludarabina fosfato. La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la inyección I.V. en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico al 0.9%. Alternativamente, la dosis requerida aspirada en una jeringa puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico al 0.9% e infundirse durante aproximadamente 30 minutos. No existe una duración óptima fija de tratamiento.Se recomienda administrar Fludara hasta conseguir una repuesta máxima (generalmente 6 ciclos) y después suspender la administración. Se deben disminuir las dosis frente a evidencias de toxicidad. Niños: la inocuidad y efectividad de Fludara en niños no ha sido establecida.
Modo de Empleo: Instrucciones de uso/Manipulación: Fludara debe prepararse para inyección parenteral añadiendo, en condiciones asépticas, agua estéril para inyectables. Al reconstituirse con 2 ml de agua estéril para inyectables, el liofilizado debe disolverse totalmente en 15 segundos como máximo. Cada ml de la solución resultante contiene 25 mg de fludarabina fosfato, 25 mg de manitol e hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7.7. El rango de pH del producto final es 7.2-8.2. En estudios clínicos el producto ha sido diluido en 100 ó 125 ml de solución de dextrosa al 5% para inyección o cloruro sódico al 0.9%.
Efectos Colaterales: Los efectos secundarios más comunes son: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), fiebre, escalofríos e infección. Otros efectos secundarios frecuentes incluyen malestar, fatiga, anorexia, náuseas, vómitos y debilidad. En pacientes de CLL tratados con Fludara se han observado infecciones oportunistas graves. Se han comunicado casos de muerte a consecuencia de reacciones adversas graves. Los efectos secundarios más frecuentes y las reacciones más claramente asociadas al medicamento pueden agruparse del modo siguiente, ordenados por sistemas corporales: Sistema hematopoyético: en la mayoría de los pacientes de CLL tratados con Fludara se han observado trastornos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia y anemia). La supresión de la función medular puede ser grave y acumulativa. En raros casos se ha observado anemia hemolítica clínicamente significativa (ver Advertencias y Precauciones). Metabolismo: en algunos pacientes de CLL tratados con Fludara se ha observado síndrome de lisis tumoral. Esta complicación puede incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hematuria, cristaluria (uratos) e insuficiencia renal aguda. La aparición de este síndrome puede ser precedida por dolor de costado y hematuria. Pueden presentarse alteraciones de las enzimas hepáticas y pancreáticas. Sistema nervioso: en raros casos se han presentado debilidad, agitación, confusión y trastornos visuales en pacientes de CLL. También se han observado casos de neuropatía periférica y coma. Se ha reportado asimismo pérdida de audición. Raramente se han reportado efectos neurológicos severos como por ejemplo ceguera. Aparato respiratorio: asociada al tratamiento con Fludara se ha observado la aparición de neumonía. Se han observado también reacciones de hipersensibilidad pulmonar a Fludara, caracterizadas por disnea, tos e infiltrado pulmonar intersticial. Tracto gastrointestinal: en pacientes tratados con Fludara se han comunicado trastornos gastrointestinales tales como náuseas y vómitos, anorexia, diarrea, estomatitis y hemorragia gastrointestinal. Aparato cardiovascular: frecuentemente se ha comunicado edema. Aparato genitourinario: en raras ocasiones se ha comunicado cistitis hemorrágica. Piel: se han observado erupciones cutáneas. En casos extremadamente raros, puede desarrollarse una necrolisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell). Con poca frecuencia se ha reportado pérdida de cabello.
Contraindicaciones: Fludara está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este fármaco o a alguno de sus componentes y en pacientes con función renal restringida con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min. Fludara está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Embarazo: Fludara no debe emplearse durante el embarazo. No hay experiencia sobre su empleo en seres humanos durante el embarazo, pero los estudios de embriotoxicidad en animales demostraron un potencial embriotóxico y/o teratogénico, lo que plantea un importante riesgo para humanos a las dosis terapéuticas previstas. Los datos preclínicos en ratas demostraron un transferencia de fludarabina fosfato y/o de los metabolitos a través de la barrera feto-placentaria. Las mujeres con posibilidad de concebir deben ser prevenidas para que eviten el embarazo y para que, si esto ocurriera, informen inmediatamente de ello al médico que las está tratando. Lactancia: se desconoce si este fármaco se excreta en la leche materna. No obstante, los datos preclínicos ponen de manifiesto que fludarabina fosfato y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche. Por lo tanto, deberá interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Fludara.
Advertencias: Durante los estudios de dosis elevadas de Fludara se acompañó de efectos neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Estos efectos neurotóxicos graves se observaron en el 36% de los pacientes tratados con 96 ng/m2/día durante 5-7 días, dosis que corresponde aproximadamente a 4 veces la recomendada para el tratamiento de la CLL. En los pacientes tratados con dosis dentro del rango de las recomendadas, la comunicación de estos fenómenos graves de neurotoxicidad ha sido muy infrecuente (< 0.2%). Los pacientes deberán ser estrechamente observados respecto a indicios de efectos secundarios neurológicos. Se desconoce el efecto de la administración crónica de Fludara sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, algunos pacientes han recibido hasta 15 ciclos de terapia con la dosis recomendada. En los pacientes tratados con Fludara se ha informado de casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio de Fase I en pacientes con tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta que se produjeron los recuentos globulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores. Puede observarse mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia sea reversible en muchos casos, la administración de fludarabina fosfato requiere una cuidadosa vigilancia hematológica. Fludara es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente en relación con posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda evaluar periódicamente los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia. De forma excepcional (0.18% aproximadamente) se han observado casos de reacción de injerto contra huésped tras transfusión de sangre completa sin irradiar a pacientes tratados con Fludara. Dado que con mucha frecuencia se ha informado de casos de desenlace fatal a consecuencia de este proceso, en aquellos pacientes que precisen transfusiones y que estén siendo o hayan sido tratados con Fludara, sólo se debe administrar sangre previamente irradiada. Se ha informado de la aparición de síndrome de lisis tumoral, asociado al tratamiento con Fludara en pacientes de CLL con gran carga tumoral, puesto que Fludara puede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento, deben tomarse precauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación. Durante o después del tratamiento con Fludara, e independientemente de la existencia o no de antecedentes de anemia hemolítica autoinmune o del resultado de la prueba de Coombs, se ha informado sobre la aparición de casos de anemia hemolítica autoinmune que han puesto en peligro la vida del paciente, con desenlace fatal en ocasiones. La mayoría de estos pacientes reexpuestos al tratamiento con Fludara volvieron a presentar el cuadro hemolítico. Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con Fludara deberán ser monitorizados cuidadosamente en relación a posibles signos de anemia hemolítica autoinmune (descenso de la hemoglobina asociado a hemólisis y resultado positivo de la prueba de Coombs). En caso de hemólisis, se recomienda suspender el tratamiento con Fludara. En el caso de anemia hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son transfusión de sangre irradiada (ver párrafo de reacción de injerto contra huésped) y la administración de corticoides. El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático 2F-ara-A muestra correlación con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con función renal disminuida mostraron un incremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min.) es limitada. Por ello, en pacientes con sospecha clínica de alteración renal o de edad superior a 70 años, debe determinarse el aclaramiento de creatinina. Si éste estuviera entre 30 y 70 ml/min., debería reducirse la dosis hasta en un 50% vigilando cuidadosamente los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad. El tratamiento con Fludara está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min. Puesto que son limitados los datos de que se dispone sobre el empleo de Fludara en personas de más de 75 años, la administración del preparado en este tipo de pacientes se realizará con precaución. Tanto las mujeres en edad de concebir como los varones en edad fértil deben adoptar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con Fludara y los 6 meses posteriores como mínimo. Durante y después del tratamiento con Fludara debe evitarse la vacunación con organismos vivos. Se debe tener precaución en pacientes que hayan sido sometidos previamente a quimioterapia o radioterapia.
Precauciones: Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: no se ha evaluado el efecto del tratamiento con Fludara sobre la capacidad del paciente para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Precauciones de manejo/eliminación: considerando que Fludara es un producto potencialmente carcinogénico, mutagénico y teratogénico, no debe ser manipulado por personal gestante. Deben observarse los procedimientos y medidas pertinentes para el adecuado manejo y eliminación, que se efectuará de acuerdo con las pautas empleadas para los medicamentos citotóxicos. Cualquier porción derramada o sobrante puede eliminarse por incineración. Ha de observarse precaución en el manejo y preparación de la solución de Fludara. Se recomienda el uso de guantes de látex y gafas de seguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del vial, o de derramamiento accidental. Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, se lavará a fondo el área afectada, con agua y jabón. En el caso de contacto con los ojos, se lavará con abundante cantidad de agua. Debe evitarse también la exposición por inhalación.
Estabilidad: Período de validez: la estabilidad de Fludara como masa liofilizada, conservada en viales de vidrio, es de 24 meses a temperatura no superior a 30ºC. Después de la reconstitución, Fludara deberá emplearse dentro de las 8 horas siguientes a la disolución. Fludara no contiene ningún conservante antimicrobiano. Ha de observarse la precaución necesaria para garantizar la esterilidad de las soluciones preparadas.
Interacciones Medicamentosas: Se desaconseja el empleo de Fludara en combinación con pentostatina (desoxicoformicina), debido a que en los ensayos clínicos en los que se asociaron estas 2 sustancias para el tratamiento de la CLL refractaria, se observó una incidencia inaceptablemente alta de complicaciones pulmonares fatales. La eficacia terapéutica de Fludara puede ser reducida por dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina. Si se administran conjuntamente medicamentos para el tratamiento de la gota, como por ejemplo alopurinol, colchicina, probenecid o sulfinpirazona, puede haber necesidad de ajustar las dosis de éstos, ya que fludarabina puede aumentar la concentración plasmática de ácido úrico, como parte del síndrome de lisis tumoral. Es preferible el uso de alopurinol para prevenir o revertir la hiperucemia inducida por fludarabina, a causa del riesgo de necropatía por ácido úrico, que puede ser inducida por medicamentos antigotosos uricosúricos. Otros medicamentos depresores de la médula ósea como por ejemplo azatioprina, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, doxorubicina, etc. o radioterapia, pueden llevar a depresión medular ósea aditiva al emplearse en conjunto o consecutivamente a fludarabina. Medicamentos que son conocidos como potenciales causantes de discrasia sanguínea, como por ejemplo aminopirina, inhibidores de la ECA, anticonvulsivantes como fenitoína, carbamazepina, antidepresivos tricíclicos, sulfonamidas, etc., pueden aumentar la trombocitopenia o leucopenia asociada a fludarabina. Si es necesario se debe ajustar la dosis de fludarabina, basándose en el recuento sanguíneo.
Sobredosificación: Las dosis elevadas de Fludara se han asociado con efectos tóxicos irreversibles sobre el sistema nervioso central, caracterizados por ceguera retardada, coma y muerte; asimismo también se han asociado con trombocitopenia y neutropenias graves, debido a la supresión de la médula ósea. No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosificación con Fludara. El tratamiento consiste en suprimir la administración e instaurar una terapia de mantenimiento.
Incompatibilidades: No debe mezclarse con otros fármacos.
Conservación: Almacenar a temperatura ambiente (máximo 30º).
Observaciones: Naturaleza y contenido del recipiente: Fludara se suministra en viales monodosis de vidrio incoloro.
Presentaciones: Envase conteniendo 50 mg.