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Composición:
Cada 1 ml de solución inyectable contiene: Clorhidrato de Mitoxantrona (equivalente a 2 mg de Mitoxantrona Base) 2.328 mg. Excipientes c.s.
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Acción Terapéutica:
Citostático.
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Indicaciones:
Terapia combinada en leucemia aguda no linfocítica en adultos, incluyendo leucemia mielocítica, promielocítica, monocítica y eritroide. Cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer pulmonar, linfomas.
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Propiedades:
Mecanismo de acción: la mitoxantrona es una antracenodiona sintética. El exacto mecanismo de acción se desconoce. La mitoxantrona, en forma similar a las antraciclinas, se intercala con el DNA, dañándolo, lo que eventualmente conduce a la inhibición de la síntesis del ácido nucleico y produce la muerte de la célula. La mitoxantrona inhibe la síntesis del DNA y del RNA, ejerce un efecto formador de racimos y produce aberraciones nucleares con dispersión de cromosomas. Además, la mitoxantrona produce la unión cruzada de las proteínas del DNA y de las proteínas asociadas con rupturas simples en el punto de ruptura aproximadamente para cada unión cruzada. Además de esta interacción, se ha descripto otra unión electrostática de la mitoxantrona al DNA que conduce a numerosas rupturas en el DNA, como un mecanismo de acción adicional. La droga actúa tanto sobre las células en desarrollo como sobre las no proliferativas. Es una sustancia no específica para el ciclo celular. La mitoxantrona bloquea en particular la fase G2 y, por lo tanto, produce un aumento en el RNA celular que conduce a poliploidía. La sustancia presenta sólo una leve tendencia a activar los radicales semiquinona libres y, al mismo tiempo, inhibe la peroxidación de los lípidos. Ambas reacciones bioquímicas son consideradas responsables del desarrollo de la cardiotoxicidad antraciclina-específica. La comparativamente baja cardiotoxicidad de la mitoxantrona respecto de las antraciclinas, se explica por estas observaciones. Además de su actividad antineoplásica, la mitoxantrona también presenta propiedades antivirales, antiprotozoarias e inmunomoduladoras. Farmacocinética: la mitoxantrona es rápidamente eliminada del plasma después de la aplicación I.V. y se distribuye extensamente a los tejidos (excepto el SNC) y, por lo tanto, tiene un gran volumen de distribución. Las concentraciones de mitoxantrona en el compartimiento tisular 5 a 22 horas después de la aplicación, son superiores a las del plasma. Las mayores concentraciones, proporcionales a la dosis aplicada, fueron encontradas en el hígado y pulmones y con tendencia descendente, en corazón, glándula tiroides, bazo, páncreas, glándulas adrenales y riñones. Penetración en los fluidos: la mitoxantrona cruza la barrera hematoencefálica sólo en forma insignificante. Transporte placentario y secreción en la leche materna: hasta el presente se desconoce si la mitoxantrona puede cruzar la placenta en la circulación fetal o ser secretada en la leche materna. Unión a las proteínas del plasma: la mitoxantrona se une en un 90% a las proteínas del plasma. Vida media biológica: la eliminación del plasma puede ser descrita por un modelo abierto de 3 compartimientos. En la fase de distribución inicial, la vida media promedio es de alrededor de 12 minutos (0.027 a 0.39 hora). En la segunda fase de distribución promedio los 93 minutos (0.5 a 3 horas). La vida media de eliminación terminal está sujeta a una considerable variación individual. Se estima que como mínimo es de 215 horas (alrededor de 9 días). La prolongada vida media y el extremadamente grande volumen de distribución sugieren que la mitoxantrona se une en el compartimiento tisular profundo desde el cual es liberada sólo lentamente. Eliminación: la excreción por la ruta biliar y fecal parece ser el principal pasaje de eliminación de la mitoxantrona. La excreción renal es de importancia secundaria. En 5 días, el 18.3% (13.6 - 24.8%) de una dosis de mitoxantrona marcada con 14C es excretado por vía fecal y sólo el 6.5% (5.2 - 7.9%) por vía urinaria. La depuración renal es de alrededor de 26 ml/minuto. En la orina se encontraron 4 metabolitos, siendo el principal el ácido dicarboxílico de mitoxantrona. Eliminación en caso de función renal deteriorada: no se han informado diferencias significativas en la depuración renal entre pacientes con función renal normal y deteriorada. No es necesario ajustar la dosis de mitoxantrona para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Eliminación en caso de función hepática deteriorada: sólo se dispone de datos limitados sobre la farmacocinética de mitoxantrona en pacientes con función hepática reducida, o pacientes con metástasis o tumores hepáticos. Tales pacientes presentan una vida media mayor para la eliminación y un posible tiempo prolongado de depuración. No es necesario alterar la dosis para pacientes con insuficiencia leve a moderada de la función hepática. Se debe modificar la dosis o prolongar el intervalo entre dosis según el estado de salud general del paciente y el grado de efectos colaterales hematológicos y no hematológicos. Con el uso combinado de mitoxantrona con otros agentes citostáticos, pueden ser necesarias modificaciones de las dosis dependiendo de la condición del paciente. Esto debe ser tomado en consideración durante el primer curso de inducción o cursos subsecuentes de tratamiento. Si ocurren efectos colaterales no hematológicos severos o que compromenten la vida del paciente aun durante el primer curso de inducción, un segundo curso debe comenzarse solamente después que estos efectos colaterales hayan desaparecido. Instilación intrapleural (en metástasis pleurales distantes en casos de carcinoma mamario y linfomas no Hodgkin): una sola dosis de 20 a 30 mg de mitoxantrona. Cualquier efusión pleural debe ser drenada antes de la terapia. El tiempo de retención de esta primera dosis de mitoxantrona en la cavidad pleural es de 48 horas. El paciente debe ser mantenido en un estado de no descanso durante este período para poder lograr una buena distribución pleural del agente citostático. Después de las mencionadas 48 horas, se lleva a cabo otro drenaje de cualquier efusión. El primer ciclo de tratamiento está completado si el volumen de a efusión drenada es menor a 200 ml. Si el volumen es mayor, se deberá aplicar otra instilación de 30 mg de mitoxantrona. Antes de esta segunda aplicación, deben ser controlados los parámetros hematológicos. La segunda dosis intrapleural de mitoxantrona puede ser colocada en el lugar. La dosis máxima de un ciclo de tratamiento es de 60 mg de mitoxantrona. Si los recuentos de leucocitos y plaquetas presentan valores normales, la aplicación intrapleural puede ser repetida después de 4 semanas. La terapia sistémica con agentes citostáticos debe ser evitada durante 4 semanas antes y después de la aplicación intrapleural del producto.
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Posología:
La dosis debe ser estrechamente controlada por un profesional especializado. Aplicación I.V.: Carcinoma mamario, linfoma no Hodgkin, carcinoma hepático primario, carcinoma de ovario: durante la monoterapia, se recomienda administrar una dosis de 14 mg de mitoxantrona/m2 de superficie corporal, como dosis inicial para el primer ciclo. Esta dosis puede ser repetida después de 21 días. En pacientes con reservas de médula ósea disminuida, como resultado de radiación o quimioterapia previa o en aquellos con estado de salud general comprometida, la dosis inicial debe ser reducida a 12 mg/m2 o menos, según el estado hematológico. En cada aplicación repetida de mitoxantrona, la dosis tiene siempre que ser ajustada en cada caso, de acuerdo con el avance individual del paciente, el grado y duración de la mielosupresión. Como orientación, se dan las siguientes recomendaciones generales: para menor valor (nadir) de leucocitos y trombocitos (en general, 6 a 15 días después de la aplicación), para más de 1.500 leucocitos y más de 50.000 de trombocitos, 21 días o menos, se recomienda la dosis anterior; para más de 1.500 leucocitos y más de 50.000 trombocitos, más de 21 días, se recomienda esperar para volver a lo normal, luego como la dosis anterior; para menos de 1.500 leucocitos o menos de 50.000 trombocitos, independiente del tiempo de retorno a lo normal, se recomienda una reducción de la dosis anterior en 2 mg/m2; para menos de 1.000 leucocitos o menos de 25.000 trombocitos, independiente del retorno a lo normal, se recomienda una reducción de la dosis anterior en 4 mg/m2. Al combinar mitoxantrona con otros agentes antineoplásicos con acción mielotóxica, se aconseja reducir la dosis inicial recomendada en caso de monoterapia en 2 mg a 4 mg de mitoxantrona por m2 de superficie corporal. En futuros ciclos de tratamiento la dosis de mitoxantrona deberá ser controlada según el avance individual o la duración y grado de la mielosupresión. Leucemia aguda: para el tratamiento inicial de la leucemia aguda en adultos, se recomienda aplicar una dosis de 10 mg a 12 mg de mitoxantrona por m2 de superficie corporal durante 5 días consecutivos (dosis total: 50 mg/m2 a 60 mg/m2). Pueden lograrse porcentajes más altos de remisión después de una dosis diaria de 12 mg/m2 durante 5 días. La dosis más alta, no obstante, debe ser administrada solamente cuando la condición del paciente lo permita. Modo y duración de la aplicación: Aplicación I.V.: el producto puede ser administrado como una inyección I.V. lenta (no menos de 5 minutos). La forma más apropiada es inyectar el producto lentamente en una infusión I.V. que corra bien. La solución isotónica salina o la de glucosa al 5% son soluciones adecuadas. El producto puede ser aplicado por infusión durante cortos períodos (15 a 30 minutos). La dosis calculada debe ser diluida con 50 ml a 100 ml de una de las soluciones de infusión anteriormente mencionadas. En caso de infiltración paravenosa, debe interrumpirse inmediatamente la aplicación, recomenzándola en un lugar diferente de la vena. No obstante, se han informado sólo casos aislados de reacciones locales severas (necrosis) producidas por inyecciones paravenosas accidentales. Instilación intrapleural: para la aplicación intapleural, siluir el producto con 50 ml de solución isotónica salina. La solución que contiene mitoxantrona debe ser entibiada a la temperatura corporal e instilada lentamente (5 a 10 minutos) evitando cualquier presión notable de la inyección. Duración del tratamiento: cuando se alcanzó una dosis acumulativa total de 200 mg de mitoxantrona/m2 de superficie corporal, debe suspenderse la administración para todas las indicaciones. Precauciones especiales para la correcta aplicación del producto: al manipular el producto, debe evitarse la contaminación, utilizando guantes protectores y antiparras de seguridad. Después del contacto de la mitoxantrona con la piel o membranas mucosas, el área de contacto debe ser lavada copiosamente con agua tibia (no caliente) en forma inmediata. Los ojos deben ser cuidadosamente enjuagados con agua. En caso necesario, debe consultarse con un oftalmólogo. Durante el curso de la preparación, aplicación y descarte del material contaminado, así como también durante la desinfección de objetos (por ej.: facilidades sanitarias), deberán usarse guantes protectores y antiparras de seguridad. Los objetos que han estado en contacto con las soluciones que contenían mitoxantrona pueden ser limpiados en una suspensión de 5.5 partes por peso de hipoclorito de calcio en 13 partes de agua. Puede haber una presión de aire levemente mayor en el vial del inyectable proveniente del proceso de elaboración. Por lo tanto, debe tenerse cuidado al horadar el vial.
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Efectos Colaterales:
Durante el tratamiento con el producto, puede aparecer depresión de la médula ósea aun en el rango de dosis terapéutica. Los leucocitos son particularmente susceptibles. En pacientes que previamente han sido sometidos a quimioterapia o a terapia con rayos, así como también en pacientes con un estado de salud general pobre, puede ocurrir marcada depresión de la médula ósea. El recuento leucocitario más bajo es generalmente observado entre los 6 a 15 días después de la administración del producto. Subsecuentemente, la médula ósea y el estado hematológico se recuperan, generalmente 21 días después de la administración. Algunas veces se observa trombocitopenia severa y, en casos más raros aun, un recuento de eritrocitos muy bajo. Temporariamente pueden ocurrir náuseas y vómitos, en la mayoría de los casos son de leve a moderada intensidad. Se observó pérdida del cabello en alrededor del 20% de los pacientes tratados con mitoxantrona; esta reacción fue reversible en la mayoría de los casos cuando se discontinuó el tratamiento. Después de la administración de mitoxantrona, pueden ocurrir reacciones adversas cardíacas como alteraciones electrocardiográficas, arritmia aguda, reducción del funcionamiento del ventrículo izquierdo, como así también casos de insuficiencia cardíaca. Estos fenómenos cardíacos se observan particularmente en pacientes de alto riesgo. Los pacientes con insuficiencia cardíaca generalmente responden bien al tratamiento de sostén con digitálicos o diuréticos. Ocasionalmente, pueden ocurrir estomatitis o mucositis, de poca importancia en la mayoría de los casos (con mayor frecuencia durante el tratamiento de cuadros de leucemia); pérdida del apetito, diarrea, dolor abdominal, constipación, hemorragia gastrointestinal, cansancio y debilidad, amenorrea, fiebre, disnea y desórdenes neurológicos no específicos. No obstante, no se ha establecido una conexión entre los desórdenes neurológicos y la administración de mitoxantrona. Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad (hiperergias), las que también pueden manifestarse en casos excepcionales como reacciones alérgicas agudas generales (anafilaxia). Las enzimas hepáticas, la creatinina en suero y los valores de la urea en sangre pueden cambiar transitoriamente en casos individuales. Ocasionalmente pueden ocurrir marcadas alteraciones patológicas de los valores de las enzimas hepáticas y un deterioro del funcionamiento hepático en pacientes con leucemia aguda. Solamente han sido informadas reacciones locales severas (necrosis) después de inyecciones paravenosas accidentales. la mitoxantrona produce una coloración azul-verdosa de la orina 1 a 2 días después de la administración. En algunos casos, se observó coloración azulada reversible de la esclerótica, venas y tejido perivenoso, como también de las uñas (incluyendo onicólisis). En caso de instilación intrapleural, puede aparecer dolor. Pueden surgir reacciones adversas similares a las que se producen después de la aplicación sistémica.
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Contraindicaciones:
Hipersensibilidad conocida al principio activo.
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Advertencias:
Cuando se utiliza el producto a las dosis indicadas puede ocurrir mielosupresión severa. Por lo tanto, se recomienda que el producto sea administrado sólo por profesionales experimentados en la quimioterapia de esta enfermedad. Debe disponerse de servicios de laboratorio para el control hematológico y químico y de terapias adyuvantes, incluyendo antibióticos y sangre, para mantener a los pacientes durante el período de hiperplasia medular y de mielosupresión severa.
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Precauciones:
El producto debe ser aplicado con precaución a pacientes que padecen pancitopenia o infecciones severas en estadio activo, o con insuficiencia hepática o renal severa. Además, se requiere administrar el producto con especial atención en pacientes con historia de enfermedad cardíaca severa, así como también en pacientes que han sido previamente tratados con antraciclinas o a quienes se les ha extirpado el mediastino. En pacientes con uno o más de los mencionados factores de riesgo, o en caso de una combinación de mitoxantrona con agentes citostáticos cardiotóxicos u otras drogas, el tratamiento debe ser estrictamente controlado, ajustando la dosis en caso necesario, habiendo llevado a cabo controles regulares del funcionamiento cardíaco. Durante el tratamiento con el producto, así como 3 meses después de terminada la quimioterapia, debe controlarse estrictamente la concepción. Test de laboratorio: es necesario llevar a cabo recuentos sanguíneos completos seriados y test del funcionamiento hepático para realizar adecuados ajustes de dosis. Embarazo y lactancia: Uso durante el embarazo: la mitoxantrona puede causar daño fetal al ser administrada a mujeres embarazadas. En ratas tratadas experimentalmente, se observó bajo peso de los fetos al nacer y desarrollo retardado de los riñones fetales con mayor frecuencia. En conejos, se observó un aumento en la incidencia de partos prematuros. La mitoxantrona no fue teratogénica en conejos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si esta droga es utilizada durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma la droga, la paciente debe ser advertida del riesgo potencial para el feto. El producto está contraindicado durante el embarazo y el período de lactancia. Uso durante la lactancia: se desconoce si la droga es excretada en la leche materna. Dado el potencial de reacciones adversas serias en infantes, debe discontinuarse la lactancia antes de iniciar el tratamiento con el producto. Uso en niños: no se ha establecido el uso del producto en niños. Carcinogénesis, mutagénesis: la mitoxantrona puede producir aberraciones en los cromosomas en animales y es mutagénica en sistemas bacterianos. In vitro, la droga produjo daño en el DNA e intercambios de cromátides hermanos.
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Interacciones Medicamentosas:
En caso de tratamiento combinado con otros agentes antineoplásicos activos, pueden aparecer efectos tóxicos más potentes, en particular, aumento del efecto mielotóxico y cardiotóxico.
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Sobredosificación:
Síntomas de intoxicación: en caso de sobredosis aguda o crónica, se exacerban las reacciones adversas observadas con el tratamiento con mitoxantrona. El grado de depresión de la médula ósea, en la agranulocitosis extrema acompañada por angina necrotizante y trombocitopenia crítica, determina el curso posterior en la sobredosis aguda y crónica. Puede ocurrir ulceración de la boca y del tracto gastrointestinal, enterocolitis hemorrágica con hemorragia masiva, diarrea y signos persistentes de toxicidad renal y hepática. De acuerdo a la experiencia existente, si ocurre aplasia de la médula ósea como resultado de la sobredosis aguda con mitoxantrona, ésta se extenderá por un período más prolongado (aproximadamente 3 semanas). En pacientes con leucemia aguda, puede resultar en estomatitis pronunciada en casos aislados. Por lo tanto, deben tomarse medidas apropiadas para la profilaxis y tratamiento. En algunos casos pueden aparecer síntomas cardíacos agudos de diferente severidad. Tratamiento de la intoxicación: no se conoce antídoto específico para la sobredosis con mitoxantrona. El producto es rápidamente eliminado del plasma sanguíneo y presenta alta afinidad por los tejidos del cuerpo. Por lo tanto, no puede ser eliminado por diálisis. En caso de sobredosis, puede iniciarse una profilaxis infecciosa consecuente con antibióticos. Para contrarrestar la agranulocitosis y la trombocitopenia, es adecuado realizar transfusiones de sangre. Practicar las medidas de soporte usuales (mantenimiento del balance de fluidos y electrolitos, control de las funciones renal y hepática, estricto control cardiovascular, profilaxis contra candidiasis, etc.) controlando estrechamente al paciente. Cada sobredosis requiere un cuidadoso control de los hallazgos clínicos para poder identificar a tiempo cualquier posible complicación posterior. En caso de sobredosis, comunicarse inmediatamente a una unidad toxicológica de urgencia.
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Incompatibilidades:
La solución inyectable no debe ser mezclada con otras drogas en una solución para infusión o en una jeringa. No agregar heparina a la solución de mitoxantrona, ya que puede aparecer un precipitado.
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Presentaciones:
Envase conteniendo 1 vial multidosis de 10 ml con 20 mg de mitoxantrona.
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