HYCAMTIN

SMITHKLINE BEECHAM

Topotecan

Oncológicos y Terapias Relacionadas : Citostáticos Antineoplásicos

Composición: Cada frasco-ampolla contiene: Topotecan (como clorhidrato) 4.0 mg. Excipientes c.s. Descripción: Hycamtin (clorhidrato de topotecán) es un agente antitumoral derivado semi-sintético de la camptotecina, con actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Hycamtin (clorhidrato de topotecán) para inyección, se presenta en forma de polvo estéril liofilizado, amortiguado, de color amarillo claro a verdoso, en viales de dosis única. Cada vial contiene clorhidrato de topotecán equivalente a 4 mg de topotecán como base libre. La solución reconstituida tiene una coloración que varía de amarilla a amarilla-verde y se debe administrar por medio de infusión I.V. Los ingredientes inactivos son manitol, 48 mg y ácido tartárico, 20 mg. Se puede utilizar ácido clorhídrico e hidróxido de sodio para ajustar el pH. El pH de la solución varía de 2.5 a 3.5. El nombre químico del clorhidrato de topotecán es monoclorhidrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7] indolizino [1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona. Su fórmula molecular es C23H23N3O5.HCl y su peso molecular es de 457.9. El clorhidrato de topotecán tiene la siguiente fórmula estructural: Ver Tabla Es soluble en agua y funde con descomposición a una temperatura de 213° a 218°C.
Indicaciones: Hycamtin está indicado en el tratamiento de: carcinoma metastásico de ovario, posterior al fracaso de quimioterapia inicial o subsecuente. Enfermedad sensible de cáncer de pulmón de células pequeñas, posterior al fracaso de quimioterapia de primera línea. En los estudios clínicos sometidos para obtener la aprobación, enfermedad sensible fue definida como la enfermedad que responde a la quimioterapia pero posteriormente progresa al menos 60 días (en los estudios de Fase III) o al menos 90 días (en los estudios de Fase II) después de la quimioterapia (ver la Sección de Estudios Clínicos).
Propiedades: Farmacología clínica: Mecanismo de Acción: la topoisomerasa I libera las bandas helicoidales del ADN por medio de la inducción de rupturas reversibles de la cadena sencilla del ADN. El topotecán se une al complejo de la topoisomerasa I-ADN y previene la reunión de las cadenas. Se considera que la citotoxicidad del topotecán se debe al daño sobre la doble hélice del ADN, producido durante la síntesis de este ácido nucleico en el momento en que la replicación de las enzimas interactúa con el complejo ternario formado por el topotecán, la topoisomerasa I y el ADN. Las células de mamífero no pueden reparar eficientemente estas rupturas de las bandas dobles del ácido nucleico. Farmacocinética: la farmacocinética del topotecán ha sido evaluada en pacientes con cáncer, después de la administración de dosis de 0.5 a 1.5 mg/m2 mediante infusión de 30 minutos de duración. El topotecán muestra una farmacocinética multiexponencial, con una vida media terminal de 2 a 3 horas. La exposición total (ABC) es aproximadamente proporcional a la dosis. La unión del topotecán a las proteínas del plasma es alrededor del 35%. Metabolismo y eliminación: el topotecán se somete a una hidrólisis reversible dependiente del pH de su molécula de lactona; la lactona es la forma farmacológicamente activa. A un pH £ 4 la lactona está presente en forma exclusiva, mientras que la forma de hidroxiácido del anillo abierto predomina en un pH fisiológico. Los estudios in vitro en microsomas de hígado humano indican que el metabolismo del topotecán para formar un metabolito N-desmetilado representa una vía metabólica menor. En los humanos, aproximadamente el 30% de la dosis es excretada en la orina y la depuración renal constituye un factor importante en la eliminación del topotecán (ver Poblaciones Especiales). Poblaciones Especiales: Sexo: el promedio general de la depuración plasmática del topotecán en los pacientes de sexo masculino, fue aproximadamente 24% mayor que en pacientes de sexo femenino, lo que en gran parte refleja la diferencia en el tamaño corporal. Geriatría: no se ha estudiado en forma específica la farmacocinética del topotecán en la población anciana; sin embargo, el análisis farmacocinético de población en pacientes de sexo femenino, no identificó a la edad como un factor significativo. La disminución de la depuración renal, común en los ancianos, es el determinante más importante de la depuración del topotecán. Raza: no ha sido estudiada la farmacocinética del topotecán según la raza. Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina de 40 a 60 ml/min), la depuración plasmática del topotecán disminuyó aproximadamente a 67% del valor registrado en pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (Clcr de 20 a 39 ml/min), la depuración plasmática del topotecán disminuyó aproximadamente a 34% del valor registrado en los pacientes del grupo control, con un incremento en la vida media. El promedio de la vida media, estimado en tres pacientes con insuficiencia renal, fue de aproximadamente 5.0 horas. En estos pacientes se recomienda ajustar la dosis (ver Posología). Insuficiencia Hepática: la depuración plasmática en pacientes con insuficiencia hepática (niveles de bilirrubina sérica entre 1.7 y 15.0 mg/dl) disminuyó hasta aproximadamente 67% del valor registrado en pacientes sin alteración hepática. La vida media del topotecán se incrementó ligeramente, de 2.0 horas a 2.5 horas; sin embargo, estos pacientes con insuficiencia hepática toleraron el esquema de dosificación usual recomendado para topotecán (ver Posología). Interacción con Otros Medicamentos: no se han investigado formalmente los estudios farmacocinéticos de la interacción del topotecán con medicamentos administrados concomitantemente. Los estudios de inhibición in vitro utilizando substratos marcadores que se sabe que son metabolizados por P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, o CYP4A o dihidropirimidina deshidrogenasa humana, indican que el topotecán no altera la actividad de estas enzimas. La inhibición enzimática inducida por el topotecán no ha sido evaluada in vivo. Farmacodinamia: la toxicidad limitante de la dosis del topotecán es la leucopenia. La cuenta de leucocitos disminuye conforme se incrementa la dosis del topotecán o el ABC de este agente. Cuando el topotecán es administrado en dosis de 1.5 mg/m2/día durante 5 días, es típico observar una disminución de 80% a 90% en el nadir de la cuenta de leucocitos, después del primer ciclo de la terapia. Estudios Clínicos: Cáncer de Ovario: el Hycamtin (clorhidrato de topotecán) fue evaluado en dos estudios clínicos en los que participaron 223 pacientes con carcinoma metastásico de ovario, a quienes se les administró topotecán. En todas las pacientes la enfermedad había sido recurrente o no había respondido a un régimen que contenía platino. Las pacientes de estos dos estudios recibieron una dosis inicial de 1.5 mg/m2 por medio de infusión I.V. de 30 minutos de duración, administrada durante 5 días consecutivos, iniciando en el día 1 de un curso de 21 días. Un estudio fue de diseño aleatorio en el que participaron 112 pacientes tratadas con Hycamtin (1.5 mg/m2/día x 5 días, iniciando en el día 1 de un curso de 21 días) y 114 pacientes fueron tratadas con paclitaxel (175 mg/m2 durante 3 horas en el día 1 de un curso de 21 días). Todas las pacientes tenían diagnóstico de cáncer de ovario recurrente posterior a un régimen que contenía platino o que no había respondido a por lo menos un régimen previo a base de platino. Las pacientes que no respondieron a la terapia del estudio o que tuvieron progresión de la enfermedad, pudieron recibir tratamiento alternativo. Las tasas de respuesta, duración de la misma y el tiempo en presentarse la progresión, se muestran en la Tabla 1. Ver Tabla La mediana del tiempo en obtenerse respuesta fue de 7.6 semanas (rango 3.1 a 21.7) con Hycamtin en comparación a 6.0 semanas (rango 2.4 a 18.1) con paclitaxel. Consecuentemente, la eficacia de Hycamtin no puede ser alcanzada si las pacientes son retiradas prematuramente del tratamiento. Durante la fase de cruzamiento, 8 de 61 (13%) pacientes que recibieron Hycamtin después de paclitaxel tuvieron una respuesta parcial y 5 de 49 (10%) pacientes que recibieron paclitaxel después de Hycamtin tuvieron una respuesta (2 respuestas completas). Hycamtin fue activo en las pacientes con cáncer de ovario quienes habían desarrollado resistencia a terapias que contenían platino, definidas por la progresión tumoral mientras recibían tratamiento o con recaída tumoral en los 6 meses posteriores a la terminación del régimen a base de platino. Se observó una respuesta completa y seis parciales en 60 pacientes, con una tasa de respuesta del 12%. En el mismo estudio, no hubo pacientes con respuesta completa y cuatro mostraron respuesta parcial al paclitaxel, con una tasa de respuesta del 7%. Hycamtin también fue evaluado en un estudio de diseño abierto, no comparativo, realizado en 111 pacientes con cáncer de ovario recurrente después de haber recibido un tratamiento que contenía platino o que no habían respondido a un régimen previo a base de platino. La tasa de respuesta fue del 14% (IC al 95% = 7% a 20%). La mediana de la duración de la respuesta fue de 22 semanas (rango 4.6 a 41.9 semanas). El tiempo en presentarse la progresión fue de 11.3 semanas (rango 0.7 a 72.1 semanas). La mediana de la sobrevida fue de 67.9 semanas (rango 1.4 a 112.9 semanas). Cáncer de pulmón de células pequeñas: Hycamtin (clorhidrato de topotecán) fue evaluado en 426 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recurrente o progresivo, en un estudio comparativo aleatorio y en tres estudios con un solo tratamiento. Estudio comparativo aleatorio: en un estudio comparativo aleatorio, de Fase III, 107 pacientes fueron tratados con Hycamtin (1.5 mg/m2/día x 5 días, iniciando en el día 1 de un curso de 21 días) y 104 pacientes fueron tratados con CAV (1000 mg/m2 ciclofosfamida, 45 mg/m2 doxorubicina, 2 mg vincristina, administrados secuencialmente en el día 1 de un curso de 21 días). Todos los pacientes fueron considerados sensibles a la quimioterapia de primera línea (pacientes que respondieron y que subsecuentemente tuvieron progresión ³ 60 días después de completar la terapia de primera línea). Un total de 77% de los pacientes tratados con Hycamtin y 79% de los pacientes tratados con CAV recibieron platino/etopósido con o sin otros agentes como quimioterapia de primera línea. Las tasas de respuesta, la duración de la misma, el tiempo en presentarse la progresión y la sobrevida, se muestran en la Tabla 2. Ver Tabla El tiempo en presentarse la respuesta fue similar con ambos medicamentos. La mediana con Hycamtin fue de 6 semanas (rango 2.4 a 15.7) versus CAV cuya mediana fue de 6 semanas (rango 5.1 a 18.1). Los cambios en la escala de síntomas relacionados con la enfermedad en los pacientes que recibieron Hycamtin o en quienes recibieron CAV, se presentan en la Tabla 3. Debe hacerse énfasis en que no todos los pacientes presentaron todos los síntomas ni todos los pacientes contestaron todas las preguntas. Cada síntoma fue calificado de acuerdo a una escala de cuatro valores, definiéndose la mejoría como cualquier cambio en una categoría en comparación al registro basal, mantenida durante dos cursos de tratamiento. Las limitaciones en la interpretación de la escala de calificación y las respuestas, impiden la realización de un análisis estadístico formal. Ver Tabla Estudios con un solo tratamiento: Hycamtin (clorhidrato de topotecán) también fue estudiado en tres estudios no comparativos de diseño abierto, en el que participaron un total de 319 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recurrente o progresivo, posterior al tratamiento con quimioterapia de primera línea. En los 3 estudios, los pacientes fueron clasificados ya fuese como sensibles (pacientes que respondieron y que subsecuentemente tuvieron progresión de la enfermedad ³ 90 días después de terminada la terapia de primera línea) o refractarios (sin respuesta a la quimioterapia de primera línea o que respondieron y posteriormente progresaron dentro de los 90 días de haber concluido la terapia de primera línea). Las tasas de respuesta fueron desde el 11% al 31% en los pacientes sensibles y del 2% al 7% en los pacientes refractarios. La mediana del tiempo en presentarse la progresión y la mediana del tiempo de sobrevida fue similar en los tres estudios, así como en el estudio comparativo.
Posología: Antes de la administración del primer curso de Hycamtin, los pacientes deben tener una cuenta basal de neutrófilos >1500 células/mm3 y una cuenta plaquetaria >100000 células/mm3. La dosis diaria recomendada de Hycamtin (clorhidrato de topotecán) es de 1.5 mg/m2 por medio de infusión intravenosa durante 30 minutos por 5 días consecutivos, iniciando en el día 1 de cada curso de 21 días. En ausencia de progresión tumoral, se recomienda un mínimo de cuatro cursos debido a que la respuesta tumoral puede retrasarse. El tiempo promedio de respuesta observado en los tres estudios clínicos en cáncer de ovario fue de 9 a 12 semanas, mientras que el tiempo promedio de respuesta en los cuatro estudios de cáncer de pulmón de células pequeñas, fue de 5 a 7 semanas. En el caso de neutropenia severa durante cualquiera de los cursos, la dosis debe disminuirse en 0.25 mg/m2 en los cursos subsecuentes. Alternativamente, en caso de neutropenia severa, puede administrarse G-CSF después del curso subsecuente (antes de iniciar la disminución de la dosis), iniciando a partir del día 6 del curso (24 horas después de completar la administración de topotecán). Ajuste de la dosis en poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: parece no ser necesario realizar ajustes a la dosis para el tratamiento de pacientes con alteración de la función hepática (bilirrubina en plasma >1.5 a <10 mg/dl). Insuficiencia renal: no parece ser necesario realizar ajustes a la dosis para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal leve (Clcr 40 a 60 ml/min). Se recomienda ajustar la dosis a 0.75 mg/m2 en los pacientes con insuficiencia renal moderada (20 a 39 ml/min). No se dispone de información suficiente en pacientes con insuficiencia renal severa como para establecer una dosis. Pacientes ancianos: no parece ser necesario realizar ajustes a la dosis en los ancianos, diferentes a los ajustes relacionados con la función renal. Preparación para la administración: Precauciones: Hycamtin es un agente anticáncer citotóxico. Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, Hycamtin debe ser preparado bajo ambiente de flujo laminar vertical, utilizando guantes y ropa protectora. Si la solución de Hycamtin se pone en contacto con la piel, proceda a lavarla inmediatamente con abundante agua y jabón. Si Hycamtin se pone en contacto con las membranas mucosas, lavar a chorro con abundante agua. Preparación para la administración I.V.: cada vial de Hycamtin de 4 mg debe ser reconstituido con 4 ml de agua estéril para inyección. Posteriormente, el volumen apropiado de la solución reconstituida se diluye ya sea en cloruro de sodio al 0.9% para infusión I.V. o en dextrosa al 5% para infusión I.V., antes de su administración. Debido a que la forma de dosificación liofilizada no contiene preservativos antibacterianos, el producto reconstituido debe ser utilizado inmediatamente.
Efectos Colaterales: Los datos de la siguiente sección están basados en la experiencia combinada de 453 pacientes con carcinoma ovárico metastásico y 426 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas tratados con Hycamtin. La Tabla 4 enlista los principales efectos de toxicidad hematológica y la Tabla 5 enlista los efectos de toxicidad no hematológica que ocurrieron en por lo menos 15% de los pacientes. Ver Tabla Ver Tabla En estos estudios clínicos no se utilizó rutinariamente premedicación. Hematológicos: (ver Advertencias). Gastrointestinales: la incidencia de náusea fue del 64% (8% grado 3/4) y el vómito se presentó en el 45% (6% grado 3/4) de los pacientes (ver Tabla 5). El uso profiláctico de antieméticos no fue rutinario en los pacientes tratados con Hycamtin. El 32% de los pacientes presentaron diarrea (4% grado 3/4), 29% constipación (2% grado 3/4) y 22% manifestaron dolor abdominal (4% grado 3/4). El dolor abdominal grado 3/4 ocurrió en el 6% de las pacientes con cáncer de ovario y en el 2% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas. Piel/Anexos: se presentó alopecia total (grado 2) en el 31% de los pacientes. SNC y Periférico: la cefalea (18% de los pacientes) fue el efecto de toxicidad neurológica más frecuentemente reportado. En el 7% de los pacientes se presento parestesia pero generalmente fue grado 1. Hígado/Biliares: se observaron elevaciones transitorias de grado 1 en las enzimas hepáticas del 8% de los pacientes. Mayores elevaciones, grado 3/4, ocurrieron en el 4%. La elevación grado 3/4 de la bilirrubina, ocurrió en <2% de los pacientes. Respiratorio: la incidencia de disnea grado 3/4 se presentó en el 4% de las pacientes con cáncer ovárico y en el 12% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas. La tabla 6 muestra los principales eventos adversos de grado 3/4, tanto hematológicos como no hematológicos, en los pacientes con cáncer de ovario que participaron en el estudio en el que se comparó topotecán/paclitaxel. Ver Tabla No se utilizó premedicación de manera rutinaria en los pacientes que recibieron aleatoriamente Hycamtin, mientras que los que fueron asignados a paclitaxel, recibieron premedicación rutinaria con corticosteroides, difenhidramina y bloqueadores tipo 2 de los receptores de la histamina. La tabla 7 muestra los principales eventos adversos hematológicos y no hematológicos grado 3/4 que se registraron en el estudio comparativo de topotecán/CAV, realizado en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas. Ver Tabla No se utilizó rutinariamente premedicación en los pacientes que recibieron aleatoriamente Hycamtin, mientras que los que fueron asignados a CAV, recibieron premedicación rutinaria con corticoesteroides, difenhidramina y bloqueadores tipo 2 de los receptores de la histamina. Reporte de Eventos Adversos Postcomercialización: los reportes de eventos adversos que se presentaron en los pacientes que recibieron Hycamtin (clorhidrato de topotecán) después de haber sido introducido el medicamento al mercado, y que no han sido listados anteriormente, incluyen lo siguiente: Hematológicos: Raros: sangrado severo (asociado con trombocitopenia). Piel/Anexos: Raros: dermatitis severa, prurito severo. Cuerpo como un todo: Infrecuentes: manifestaciones alérgicas. Raros: reacciones anafilactoides, angioedema.
Contraindicaciones: Está contraindicado en pacientes que tengan antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al topotecan o a cualquiera de sus ingredientes. No debe utilizarse en pacientes embarazadas o que están en etapa de lactancia o en aquellas con depresión severa de médula ósea.
Advertencias: La supresión de la médula ósea (principalmente neutropenia), es el efecto de toxicidad limitante de la dosis de topotecán. La neutropenia no es acumulativa con el paso del tiempo. Los siguientes datos de mielosupresión con topotecán están basados en la experiencia combinada de 879 pacientes con cáncer metastásico de ovario o cáncer de pulmón de células pequeñas. Neutropenia: la neutropenia grado 4 (<500 células/mm3) fue más frecuente durante el curso 1 de tratamiento (60% de los pacientes) y se presentó en el 39% de todos los cursos, con una duración promedio de 7 días. El nadir de la cuenta de neutrófilos se presentó en un promedio de 12 días. La sepsis o la neutropenia febril relacionadas con la terapia, ocurrieron en el 23% de los pacientes y la sepsis fue fatal en el 1%. Trombocitopenia: la trombocitopenia grado 4 (<25000/mm3) se presentó en el 27% de los pacientes y en el 9% de los cursos, con una duración promedio de 5 días y el nadir de las plaquetas en un promedio de 15 días. Se administraron transfusiones de plaquetas al 15% de los pacientes en el 4% de los cursos. Anemia: la anemia grado 3/4 (< 8 g/dl) se presentó en el 37% de los pacientes y en el 14% de los cursos. El promedio del nadir se obtuvo en el día 15. Las transfusiones fueron necesarias en el 52% de los pacientes en el 22% de los cursos. En el cáncer de ovario, la tasa global de fallecimientos relacionados con el tratamiento fue del 1%. Sin embargo, en el estudio comparativo en cáncer de pulmón de células pequeñas, la tasa de fallecimientos relacionados con el tratamiento fue del 5% con Hycamtin y del 4% con CAV. Monitoreo de la función de la médula ósea: Hycamtin debe ser administrado únicamente en pacientes con una reserva adecuada de médula ósea, incluyendo una cuenta basal de neutrófilos de por lo menos 1500 células/mm3 y una cuenta plaquetaria de por lo menos 100000/mm3. Durante el tratamiento con Hycamtin debe instituirse el monitoreo frecuente de la cuenta de células en sangre periférica. Los pacientes no deben ser tratados con cursos subsecuentes de Hycamtin hasta que los neutrófilos se recuperen a cifras >1000 células/mm3, las plaquetas se recuperen a >100000 células/mm3 y los niveles de hemoglobina se recuperen hasta 9.0 g/dl (con transfusión en caso necesario). Se ha reportado mielotoxicidad severa cuando Hycamtin ha sido utilizado en combinación con cisplatino (ver Interacciones Medicamentosas). Embarazo: Hycamtin puede causar daño fetal si se administra a la mujer embarazada. No se han estudiado los efectos del topotecán en la mujer embarazada. Si se utiliza el topotecán durante el embarazo de la paciente o si se embaraza mientras está recibiendo el tratamiento, deberá ser advertida sobre los riesgos potenciales para el feto. Las mujeres en edad de concebir deben ser advertidas de evitar el embarazo. En conejas que recibieron una dosis de 0.10 mg/kg/día (aproximadamente igual a la dosis clínica en base a mg/m2) administrada en los días 6 a 20 de la gestación, se produjo toxicidad materna, embrioletalidad y disminución del peso corporal fetal. En la rata, la administración de una dosis de 0.23 mg/kg/día (aproximadamente igual a la dosis clínica en base a mg/m2) durante 14 días antes del apareamiento y hasta el día 6 de la gestación, produjo resorción fetal, microftalmía, pérdida preimplantación y toxicidad materna leve. Una dosis de 0.10 mg/kg/día (aproximadamente la mitad de la dosis clínica en base a mg/m2) administrada a ratas desde los días 6 a 17 de la gestación, produjo un incremento en la mortalidad post-implantación. Esta dosis también produjo un aumento en el total de malformaciones fetales. Las malformaciones más frecuentes fueron las de ojos (microftalmía, anoftalmía, formación de roseta en la retina, coloboma de la retina, órbitas ectópicas), cerebro (dilatación del tercer ventrículo y del ventrículo lateral), cráneo y vértebras. Hycamtin (clorhidrato de topotecán) para inyección debe ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos para el cáncer. El manejo apropiado de las complicaciones, es posible únicamente cuando se cuenta con los medios adecuados de diagnóstico y tratamiento. La terapia con Hycamtin no debe ser administrada a pacientes que presenten una cuenta basal de neutrófilos menor de 1500 células/mm3. Con objeto de monitorear la aparición de supresión de la médula ósea, principalmente la neutropenia, la cual puede ser grave y producir infección y fallecimiento, se deben realizar frecuentemente cuentas de células en sangre periférica a todos los pacientes que reciben Hycamtin. Lactancia: se desconoce si el medicamento se excreta en la leche humana. Se debe suspender la lactancia cuando la mujer reciba Hycamtin (ver Contraindicaciones). Uso en Pediatría: no ha sido establecida la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos.
Precauciones: Generales: la extravasación inadvertida con Hycamtin (clorhidrato de topotecán) ha sido asociada únicamente a reacciones locales leves, tales como eritema y hematoma. Hematología: el monitoreo de la función de la médula ósea es fundamental (ver Advertencias y Posología). Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: no se han realizado pruebas de carcinogenicidad con topotecán. Sin embargo, se sabe que el topotecán es genotóxico en células de mamífero y es un probable carcinógeno. El topotecán fue mutagénico en las células L5178Y de linfoma de ratón y resultó clastogénico en linfocitos humanos cultivados con y sin activación metabólica. También resultó clastogénico en la médula ósea del ratón. El topotecán no produjo mutaciones en las células bacterianas.
Estabilidad: Los viales no abiertos de Hycamtin (clorhidrato de topotecán) son estables hasta la fecha indicada en el empaque, cuando se almacenan por debajo de 30°C y son protegidos de la luz en su empaque original. Debido a que los viales no contienen conservadores, el contenido debe utilizarse inmediatamente después de ser reconstituido. Los viales reconstituidos de Hycamtin diluidos para la infusión, son estables a temperaturas menores de 30°C y en luz ambiental durante 24 horas.
Interacciones Medicamentosas: La administración concomitante de G-CSF puede prolongar la duración de la neutropenia, por lo que si se utiliza G-CSF, éste no deberá iniciarse hasta el día 6 del curso de la terapia, 24 horas después de concluir el tratamiento con Hycamtin. La mielosupresión fue más severa cuando se administró Hycamtin en combinación con cisplatino en los estudios de Fase I. En un estudio sobre la administración concomitante de cisplatino en dosis de 50 mg/m2 asociado a Hycamtin en dosis de 1.25 mg/m2/día x 5 días, se reportó que uno de tres pacientes presentó neutropenia severa durante 12 días y un segundo paciente falleció debido a sepsis neutropénica. No existen datos adecuados para definir un régimen seguro y efectivo de la combinación de Hycamtin y cisplatino.
Sobredosificación: No se conoce antídoto para la sobredosis de Hycamtin. La principal complicación anticipada de la sobredosis, consiste en la supresión de la médula ósea. Un paciente con un régimen de dosis única de 17.5 mg/m2 en el día 1 de un curso de 21 días, recibió una dosis única de 35 mg/m2. Este paciente experimentó neutropenia severa (nadir de 320/mm3) 14 días más tarde, pero se recuperó sin incidente. La LD10 en ratones que recibieron una infusión intravenosa única de Hycamtin fue de 75 mg/m2 (IC al 95%: 47 a 97).
Conservación: Almacenar los viales protegidos de la luz en su caja original, a temperatura ambiente controlada menor de 30°C.
Observaciones: Manejo y Desecho: se deben seguir los procedimientos para el adecuado manejo y desecho de los agentes anticáncer. Se han publicado diversos lineamientos sobre estos métodos. No existe un acuerdo general acerca de que todos los procedimientos recomendados en los lineamientos sean necesarios o adecuados.
Presentaciones: Envases conteniendo 1 y 5 viales unidosis.