VIRAMUNE

BOEHRINGER INGELHEIM

Nevirapina

Antiinfecciosos de Uso Sistémico : Antivirales

Composición: Comprimidos: cada comprimido contiene: Nevirapina 200 mg. Excipientes c.s. Suspensión oral: cada ml de suspensión contiene: Nevirapina 10 mg. Excipientes c.s.
Acción Terapéutica: Inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).
Indicaciones: Viramune está indicado para el uso en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1. Al administrar Viramune como monoterapia, emerge rápidamente y en forma uniforme la resistencia viral. Por lo tanto, Viramune siempre debe ser administrado en combinación con al menos dos agentes antirretrovirales. Viramune está indicado para la prevención de la transmisión madre-hijo de mujeres embarazadas infectadas con VIH-1 que no están con tratamiento antiretroviral durante el parto. Puede ser usado sólo con una única dosis en la madre durante el parto y una única dosis al recién nacido dentro de las primeras 72 horas del nacimiento (ver dosis y administración; descripción de estudios clínicos).
Propiedades: Nevirapina es un inhibidor de la transcriptasa reversa no-nucleosídico (ITRNN) del VIH-1. Nevirapina se une directamente a la transcriptasa reversa bloqueando la actividad de las ADN-polimerasas ADN-dependientes y ARN-dependientes por disrupción del sitio catalítico enzimático. La actividad de nevirapina no compite con trifosfatos nucleósidos. La transcriptasa reversa del VIH-2 y las ADN polimerasas eucarióticas (como las ADN polimerasas humanas a , ß, X o d ) no son inhibidas por nevirapina. Susceptibilidad in vitro: la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH-1 a Viramune con la inhibición de la replicación del VIH-1 en humanos no ha sido establecida. La actividad antiviral de nevirapina in vitro fue medida en células mononucleares de sangre periférica, macrófagos derivados de monocitos y células linfoblastoideas. Los valores de CI50 varían de 10-100 nM contra aislados de laboratorios y clínicos de VIH-1. En cultivos celulares, nevirapina ha demostrado actividad aditiva y sinérgica contra VIH-1 en tratamientos combinados con ZDV, DDI, D4T, 3TC, saquinavir e indinavir. Resistencia: in vitro se observó una disminución en la susceptibilidad (100 a 250 veces) en los aislados de VIH. El análisis genotípico demostró mutaciones en el gen RT del VIH en las posiciones aminoacídicas 181 y/o 106, dependiendo de la cepa viral y de la línea celular utilizada. El tiempo de aparición de resistencia in vitro no se alteró al incluir en la selección nevirapina en combinación con otros inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. En estudios fase I y II de 1-12 semanas con pacientes tratados tanto con Viramune solo (n= 24) o con Viramune + zidovudina (n=14) se monitorearon los cambios fenotípicos y genotípicos de aislados del VIH-1. Después de 1 semana de monoterapia con Viramune, los aislados de 3/3 pacientes habían disminuido su susceptibilidad a neviparina in vitro; se detectaron 1 o más mutaciones RT en las posiciones aminoacídicas 103,106,108,181,188 y 190 en algunos pacientes ya a las 2 semanas de iniciado el tratamiento. En la octava semana de monoterapia con Viramune, el 100% de pacientes evaluados (n= 24) presentaba aislados de VIH con disminución de susceptibilidad mayor a 100 veces a nevirapina comparado a los valores basales y presentaban una o más de las mutaciones RT asociadas a la resistencia a nevirapina. 19 de 24 pacientes (80%) presentaban aislados con mutación en la posición 181 independiente de la dosis. Viramune + zidovudina no alteró la tasa de aparición de virus resistente a nevirapina ni tampoco la magnitud de la resistencia a nevirapina in vitro, sin embargo, se observó un patrón diferente de mutación predominantemente distribuido en las posiciones aminoacídicas 103,106,188 y 190. En pacientes (6 de 14) cuyos aislados poseían un tipo silvestre de gen RT, la combinación de Viramune + zidovudina parece no atrasar la aparición de mutaciones RT de resistencia a zidovudina. La resistencia genotípica y fenotípica de VIH fue estudiada en pacientes que recibieron Viramune en triple y doble combinación y en el grupo no comparativo con Viramune del estudio INCAS. Los sujetos sin tratamiento previo con antirretrovirales con cuentas de CD4 de 200-600/mm3 fueron tratados con Viramune + ZDV (N=46), ZDV + ddI (N=51) o Viramune + ZDV + ddI (N=51) y seguido durante 52 semanas o más de tratamiento. Las evaluaciones virológicas fueron realizadas al inicio (basal), a los seis y doce meses. Los test de resistencia fenotípica realizados requirieron un mínimo de 100 copias/ml de ARN viral para poder amplificar el virus. De los tres grupos de estudio, 16,19 y 28 pacientes respectivamente tenían aislados basales evaluables por lo que permanecieron en el estudio por al menos 24 semanas. A nivel basal, hubo 5 casos de resistencia fenotípica a nevirapina; los valores CI50 estaban aumentados de 5 a 6,5 veces en tres y más de 100 veces en dos. A las 24 semanas, todos los aislados disponibles de los pacientes que recibieron Viramune fueron resistentes a este agente, mientras 18/21 (86%) de los pacientes portaban estos aislados a la semana 30-60. En 16 sujetos la supresión viral estaba por debajo del límite de detección (< 20 copias/ml = 14, < 400 copias/ml = 2). Suponiendo que la supresión por debajo de 20 copias/ml implica susceptibilidad a Viramune por parte del virus, 45% (17/38) de los pacientes tenían virus que se midió o imputó eran susceptibles a Viramune. Todos los 11 sujetos que recibieron Viramune + ZDV que fueron testeados para resistencia fenotípica fueron resistentes a Viramune a los 6 meses. Durante todo el período de observación, se observó un caso de resistencia a didanosina. La resistencia a Zidovudina emerge frecuentemente después de 30 - 60 semanas, especialmente en pacientes que reciben terapia doble. Basado en el aumento de la IC50, la resistencia a ZDV aparece menos en el grupo de Viramune + ZDV + ddI que en otro grupo de tratamiento. Con respecto a la resistencia a Viramune, todos los aislados que fueron secuenciados, portaban al menos una mutación asociada a resistencia, los más comunes fueron cambios únicos K103N y Y181C. En resumen, el uso de terapias con drogas altamente activas se asocia con un retraso en el desarrollo de resistencia de drogas antirretrovirales. Las correlaciones genotípicas de la resistencia fenotípica de Viramune fueron identificadas en 12 aislados de plasma obtenidos de 11 pacientes en triple terapia. Las mutaciones asociadas a resistencia a Viramune que emergieron durante el tratamiento fueron: Ver Tabla Las combinaciones de mutaciones fueron observadas en 9 de los 12 pacientes. Estos datos del INCAS ilustran que el tratamiento con drogas altamente activas se asocia a un retardo en el desarrollo de resistencia a drogas antirretrovirales. La relevancia clínica de los cambios fenotípicos y genotípicos asociados a la terapia con nevirapina no ha sido establecida. Resistencia cruzada: la rápida aparición de cepas de VIH resistentes a inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosídicos ha sido observada in vitro. La información acerca de resistencia cruzada entre ITRNN nevirapina e inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucleosídicos es muy limitada. En 4 pacientes, aislados resistentes a zidovudina probados in vitro mantuvieron la susceptibilidad a nevirapina y en 6 pacientes con aislados resistentes a nevirapina se mantuvo la susceptibilidad a zidovudina y ddI. Resistencia cruzada entre nevirapina e inhibidores de la proteasa de VIH es poco probable debido a que se involucran diferentes objetivos enzimáticos. Farmacocinética en adultos: nevirapina es absorbida rápidamente desde el intestino en un 90% luego de la administración por vía oral tanto en voluntarios sanos como en pacientes infectados con VIH-1. Su biodisponibilidad absoluta es de 93 ± 9% en los voluntarios sanos luego de una administración única de 50 mg y de 91 ± 8% para la solución oral en 12 voluntarios adultos. La concentración plasmática máxima es de 2 mcg/ml ± 0.4 mcg/ml (7.5 nM) y se alcanzó a las 4 horas luego de administrar 1 dosis única de 200 mg. Tras la administración de dosis múltiples, las concentraciones plasmáticas peak de nevirapina parecen aumentar en forma lineal con un rango de dosis de 200-400 mg/día. La concentración en estado de equilibrio de 4.5 ± 1.9 mcg/ml (17 ± 7 mcM) (n= 242) se obtuvo con 400 mg/día. La absorción de nevirapina no se afecta con la comida, antiácidos o medicamentos que contienen buffers alcalinos (didanosina). La nevirapina es altamente lipofílica y esencialmente no ionizada a pH fisiológico. Tras la administración I.V. a voluntarios sanos, el volumen de distribución aparente (VDss) de nevirapina fue de 1.21 ± 0.09 l/kg, sugiriendo que nevirapina se distribuye ampliamente en humanos. Nevirapina atraviesa fácilmente la barrera placentaria y se encuentra también en leche materna. La nevirapina se une en un 60% a las proteínas plasmáticas a una concentración de entre 1-10 mcg/ml. En el líquido cerebroespinal humano (n= 6) la concentración de nevirapina fue de 45% (± 5%) de la concentración plasmática; esta relación es aproximadamente igual a la fracción libre en plasma. Estudios in vivo en humanos e in vitro en microsomas hepáticos humanos mostraron que nevirapina es extensamente biotransformada por la vía metabólica del citocromo P450 (oxidativo) a varios metabolitos hidroxilados. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos sugieren que el metabolismo oxidativo de nevirapina es mediado primariamente por isoenzimas del citocromo P450 de la familia CYP3A, a pesar de que otras isoenzimas pueden tener un rol secundario. En un estudio de masa balance/excreción realizado en 8 hombres sanos con dosis de equilibrio de 200 mg de nevirapina 2 veces al día seguido de dosis únicas de 50 mg de 14C-nevirapina, aproximadamente 91.4 ± 10.5% de la dosis radiomarcada fue recuperada en orina (81.3 ± 11.1%) representando la vía primaria de eliminación comparada con las heces (10.1 ± 1.5%). Más del 80% de la radioactividad en orina correspondió a conjugados glucurónicos de metabolitos hidroxilados. De este modo el metabolismo por el citocromo P450, la conjugación con glucurónidos y la excreción urinaria de metabolitos hidroxilados de nevirapina representan la vía primaria de biotransformación y de eliminación en humanos. Sólo una pequeña fracción (< 5%) de la radioactividad en orina (representando < 3% de la dosis total) fue debida a droga original; por lo tanto, la excreción renal tiene un rol secundario en la eliminación del compuesto original. La nevirapina ha demostrado ser un inductor de enzimas metabólicas del citocromo P450 hepático. La farmacocinética de autoinducción se caracteriza por un aumento de aproximadamente 1.5 a 2 veces en el clearance oral aparente de nevirapina a medida que el tratamiento continúa de una dosis única a 2-4 semanas con dosis de 200-400 mg/día. Además la autoinducción resulta en la correspondiente disminución de la fase terminal de la vida media de nevirapina en plasma de aproximadamente 45 horas (dosis única) a aprox. 25-30 horas después de la administración de dosis múltiples de 200-400 mg/día. A pesar de que se encontró un leve aumento en el volumen de distribución de nevirapina en mujeres comparado al de los hombres, no se observaron diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas de nevirapina después de la administración de dosis únicas o múltiples. La farmacocinética de nevirapina parece no cambiar con la edad (rango 19-68 años) o con la raza (negra, hispánica o caucásica). Esta información deriva de una evaluación de todos los datos disponibles obtenidos de varios estudios clínicos. Alteración renal: La farmacocinética de dosis únicas de Viramune ha sido comparada en 23 sujetos con insuficiencia renal leve (50 £ Clcr < 80 ml/min), moderada (30 £ Clcr < 50 ml/min) o severo ((Clcr < 30 ml/min) o insuficiencia renal terminal (ESRD) que requiere diálisis y 8 sujetos con función renal normal (CLcr>80 ml/min). La alteración renal (leve, moderada y severa) resultó en cambios no significativos de la farmacocinética de Viramune. Sin embargo, personas con ESRD que requerían de diálisis exhibieron una reducción del 43,5% del área bajo la curva de Viramune durante una semana de exposición a la droga. También hubo acumulación de hidroximetabolitos en plasma. Los resultados sugieren que complementar el tratamiento con Viramune con una dosis adicional de 200 mg Viramune posterior a cada diálisis resuelve los efectos de la diálisis sobre el clearance de Viramune. De otro modo, los pacientes con CLcr ³ 20ml/min no requieren de ajuste de dosis de Viramune. Insuficiencia hepática: la farmacocinética de una dosis única de Viramune fue comparada en 10 sujetos con disfunción hepática y en 8 sujetos con función hepática normal. En general, los resultados sugieren que los pacientes con alteración hepática leve a moderada, definida como £ 7 en el "Child-Pugh Classification Score", no requieren de ajuste de dosis de Viramune. Sin embargo, la farmacocinética de Viramune en un sujeto con Child-Pugh Score de 8 y ascitis moderada a severa sugiere que los pacientes con deterioro de la función hepática pueden estar en riesgo de acumular nevirapina en la circulación sistémica. Por lo tanto se debe tener precaución al administrar Viramune a pacientes con alteración hepática moderada a severa. Farmacocinética en niños: La farmacocinética de nevirapina se estudió en 2 estudios clínicos con niños infectados con VIH-1. En un estudio, a 9 niños VIH positivos de entre 9 meses y 14 años de edad se les administró dosis únicas (7.5 mg, 30 mg o 120 mg/m2, n= 3 por dosis) de suspensión de nevirapina después de una noche de ayuno. El área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima aumentaron en proporción con la dosis. Después de la absorción, la concentración plasmática promedio de nevirapina disminuyó en base logarítmica lineal con el tiempo. La fase terminal de vida media tras una dosis única fue de 30.6 ± 10.2 horas. En otro estudio de dosis múltiple se administró nevirapina suspensión o comprimidos (240 a 400 mg/m2/día) como monoterapia o en combinación con ZDV o ZDV + ddl a 37 pacientes pediátricos infectados con VIH-1 con las siguientes características demográficas: varones (545), grupos raciales minoritarios (73%), edad media de 11 meses (rango 2 meses a 15 años). Estos pacientes recibieron 120 mg/m2/día de nevirapina durante aproximadamente 4 semanas seguido de 120 mg/m2/2 veces al día en pacientes > 9 años y de 200 mg/m2/día en pacientes £ 9 años. El clearance ajustado al peso corporal de nevirapina alcanzó valores máximos entre los 1 y 2 años de edad y luego fue disminuyendo con el aumento de la edad. El clearance aparente de nevirapina ajustado a peso corporal fue aproximadamente 2 veces mayor en niños < de 8 años comparado a adultos. La vida media de nevirapina para el estudio como grupo completo después de alcanzar el estado de equilibrio fue de 25.9 ± 9.6 horas. Tras la administración a largo plazo los valores promedio para la vida media terminal de nevirapina variaron de acuerdo a la edad de la siguiente forma: 2 meses a 1 año (32 horas), 1-4 años (21 horas), 4-8 años (18 horas), más de 8 años (28 horas). Pacientes sin historia previa de terapia antirretroviral: una respuesta durable de al menos 1 año fue documentada en un estudio de BI 1046 (INCAS) de tres brazos con nevirapina, zidovudina y didanosina comparada con zidovudina + didanosina o nevirapina + zidovudina en 151 pacientes infectados con VIH con recuento de CD4+ de 200-600 cel/mm3 (promedio 376 cel/mm3) y una concentración de ARN plasmático basal promedio de 4.41 log10 copias/ml (25704 copias/ml). Pacientes con historia previa de tratamiento antirretroviral: descripción de estudios clínicos: ACTG 241 compara tratamientos con Viramune + ZDV + ddI versus ZDV + ddl en 398 pacientes infectados con VIH-1 con recuento celular CD4 + £ 350 cel/mm3 (promedio 153 cel/mm3) y una concentración plasmática de ARN viral basal de 4.59 log10 copias/ml (38905 copias/ml), que hayan recibido al menos durante 6 meses tratamiento con nucleósidos antes de ser enrolados en el estudio (promedio 115 semanas). Se observó un beneficio significativo de la terapia triple con Viramune comparada a la terapia doble durante las 48 semanas de tratamiento en términos de conteo CD4, % CD4, microcultivos PBMC cuantitativos y ADN viral plasmático. Respuestas favorables al tratamiento triple se observaron con Viramune en todos los niveles de cuenta de CD4. ACTG 193a fue un estudio controlado que comparó tratamientos con Viramune + ZDV + ddI vs ZDV + ddI así como estudiar ZDV + ddI y ZDV alternado con ddI mensualmente en 1298 pacientes infectados (edad promedio 37 años, 51% caucásicos, 87% hombres) con cuenta CD4 + £ 50 cel/mm3 (promedio 25 cel/mm3). 48% de los pacientes recibieron terapia nucleosídica antes del enrolamiento (media 15 meses). Las dosis de tratamiento fueron Viramune 200 mg diarios durante 2 semanas, seguido de 200 mg 2 veces al día o placebo, ZDV, 200 mg 3 veces al día; ddC 0.75 mg 3 veces al día; ddI 200 mg 2 veces al día (ó 125 mg 2 veces al día para pacientes con peso menor a 60 kg)(sugerir cambiar ddI con ddC). El tiempo medio para la progresión del VIH o muerte fue significativamente atrasado en el grupo de tratamiento Viramune + ZDV + ddI comparado al grupo ZDV + ddI (82 semanas vs 62 semanas). La mortalidad fue similar en ambos grupos a lo largo del estudio. El tiempo medio de la progresión de VIH o muerte entre los grupos fue menor para ZDV + ddC (853 semanas) y alternando ZDV y ddI (57 semanas).Transmisión perinatal: HIVNET 012 compara la prevención de la transmisión vertical de la infección por VIH-1 de 618 mujeres embarazadas a sus hijos utilizando Viramune o zidovudina. Las madres recibieron 200 mg de nevirapina oral al inicio del parto y los bebés 2 mg/kg dentro de las primeras 72 horas de nacidos o zidovudina 600 mg al inicio del parto y 300 mg cada tres horas hasta dar a luz y 4 mg/kg en forma oral a los bebés 2 veces al día durante 7 días después de nacidos. No se administró ninguna otra terapia antiretroviral. La edad promedio de las madres era de 24 años y el recuento de células CD4 fue 448 cel/microlitro y el nivel plasmático medio de ARN viral fue de 26943 copias/ml. El objetivo primario de la infección por VIH estaba basado en el ensayo PCR ARN VIH, confirmado ya sea por un segundo ensayo de ARN viral o por cultivo de VIH. Los resultados de las tasas de infección confirmada por PCR ARN VIH se resumen en la tabla 1 y los de infección o muerte en la tabla 2 . Ver Tabla Toxicología: en estudios de carcinogenicidad, nevirapina aumentó la incidencia de tumores hepáticos en ratones (en dosis de hasta 750 mg/kg/día) y en ratas (en dosis de hasta 35 mg/kg/día). Sin embargo, estos hallazgos se relacionan con mayor probabilidad al hecho de que nevirapina es un potente inductor de enzimas hepáticas y no a un modo de acción genotóxico. En estudios de toxicidad genética, nevirapina no muestra evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo ensayos de mutación genética (Ames: cepas de Salmonella y E. coli), ensayos de mutación génica en células de mamífero (CHO/HGPRT), ensayos citogenéticos utilizando células de ovario de hámster chino y ensayos de micronúcleo de médula ósea de ratones tras la administración oral. En estudios toxicológicos reproductivos, se observó alteración de la fertilidad en ratas hembras a dosis que permitían una exposición sistémica basada en AUC, aproximadamente equivalente a la que se obtiene con la dosis clínica recomendada de Viramune.
Posología: Adultos: se recomienda 1 comprimido de 200 mg 1 vez al día durante los primeros 14 días (este período de inducción es imprescindible pues disminuye la posibilidad de rash cutáneo). Siguiendo con 1 comprimido de 200 mg 2 veces al día en combinación con al menos 2 agentes antirretrovirales. Para los medicamentos administrados en forma concomitante, deben seguirse las instrucciones de dosis y monitoreo del fabricante. Pacientes pediátricos: la dosis oral recomendada de Viramune para pacientes pediátricos desde 2 meses a 8 años es de 4 mg/kg 1 vez al día durante 2 semanas seguida de 7 mg/kg 2 veces al día. En niños mayores de 8 años, la dosis recomendada es de 4 mg/kg 1 vez al día durante 2 semanas seguida de 4 mg/kg 2 veces al día. La dosis diaria total no debería exceder los 400 mg para cualquier paciente. Prevención de la transmisión del HIV de madre a hijo: la dosis recomendada para la mujer embarazada en trabajo de parto es de 1 comprimido de 200 mg seguido de una dosis oral al recién nacido de 2 mg/kg dentro de las primeras 72 horas después del nacimiento. Se debe advertir a los pacientes acerca de la necesidad de tomar Viramune todos los días de acuerdo a lo prescripto. Si se olvidara tomar 1 dosis, el paciente no debe doblar la dosis siguiente pero debe tomar la dosis siguiente lo antes posible. Los exámenes químicos clínicos, incluyendo los de función hepática deben realizarse antes de iniciar el tratamiento con Viramune como también a intervalos apropiados durante la terapia (ver Efectos Colaterales). La administración de Viramune debe ser discontinuada si los pacientes experimentan rash severo o rash acompañado de síntomas generales. Los pacientes que experimentan rash durante los 14 días de inducción con 200 mg diarios, no deben aumentar la dosis hasta que el rash haya resuelto (ver Efectos Colaterales). La administración de Viramune debe interrumpirse en caso de que el paciente experimente alteración moderada a leve en la función hepática (excluyendo GGT) hasta que recupere los valores basales. La administración de Viramune debe reiniciarse con 200 mg 2 veces al día con precaución y después de un período de observación. Viramune se debe discontinuar en forma permanente en caso de recurrencia de alteraciones moderadas o severas de la función hepática (ver Efectos Colaterales). Aquellos pacientes que interrumpen el tratamiento con Viramune por más de 7 días, deben reiniciar con el régimen de dosis recomendado de 200 mg 1 vez al día (inducción) seguido de 1 comprimido de 200 mg 2 veces al día.
Efectos Colaterales: Adultos: aparte de rash y tests de función hepáticos alterados, los efectos secundarios más comúnmente reportados relacionados a Viramune a lo largo de todos los estudios clínicos son: nauseas, fatiga, fiebre, cefalea, somnolencia, vómito, diarrea, dolor abdominal y mialgia. La experiencia post-marketing ha evidenciado que los más serios efectos secundarios son el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidermal tóxica, hepatitis seria y alteración hepática severa y reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por rash con síntomas como fiebre, artralgia, mialgia y linfoadenopatía más compromiso visceral como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal. Las primeras 8 semanas de tratamiento son un período crítico que requiere de estrecho monitoreo (ver Precauciones). Piel y tejido subcutáneo: la mayor toxicidad clínica de nevirapina es rash. La presentación de rash atribuible a nevirapina fue de 16% de los pacientes en tratamientos combinados durante los estudios fase II/III. En estos estudios clínicos, 35% de los pacientes tratados con nevirapina evidenciaron rash comparado al 19% de los pacientes de los grupos controles tratados con zidovudina + didanosina o zidovudina solo. Reacciones cutáneas con riesgo vital ocurrieron en 6.6% de los pacientes tratados con nevirapina comparado con 1.3% de los pacientes tratados en los grupos controles. En total, 7% de los pacientes discontinuaron nevirapina consecuencia de las reacciones de rash. El rash generalmente es leve a moderado, con erupciones cutáneas eritematosas maculopapulares, con o sin prurito localizadas en el tronco, cara y extremidades. Se han reportado reacciones alérgicas (anafilaxis, angioedema y urticaria). Reacciones cutáneas severas y con riesgo fatal se han observado en pacientes tratados con nevirapina, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y en raras ocasiones necrólisis epidermal tóxica (TEN). Se han reportado casos fatales de SJS, TEN y reacciones de hipersensibilidad. Basado en un nominador de 2861 pacientes tratados con nevirapina en estudios controlados, la incidencia total de SJS fue de 0.3% (9/2861). Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por rash asociado a síntomas generales como fiebre, artralgia, mialgia y linfoadenopatía más uno o más de los siguientes: hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia, disfunción renal u otro síntoma visceral. La mayoría de los rash severos ocurrieron durante los primeros 28 días de tratamiento. Junto a un equipo de expertos internacionales, Boehringer Ingelheim desarrolló un esquema de clasificación y un algoritmo para el manejo del rash. Estas pautas han sido utilizadas en estudios clínicos con Viramune desde 1994 y han sido útiles en el manejo del tratamiento de pacientes con rash.Hepato-biliar: las alteraciones de valores de laboratorio más comunes fueron elevaciones de los test de función hepática (LFTs) incluyendo ALAT, ASAT, GGT, bilirrubina total y la fosfatasa alcalina. Las elevaciones asintomáticas de GGT son las más comunes. Se han reportado casos de ictericia. Se han reportado casos de hepatitis, hepatotoxicidad grave con riesgo vital y hepatitis fulminante fatal en pacientes tratados con nevirapina. En un gran estudio clínico, el riesgo de un evento hepático serio entre 1121 pacientes tratados con nevirapina por más de un año en promedio fue de 1.2% (versus 0.6% en el grupo placebo). El mejor predictor para un evento hepático serio fueron los test de función hepática elevados a nivel basal. Las primeras 8 semanas del tratamiento es un período crítico que requiere de estrecho monitoreo, pero estos eventos pueden ocurrir también con posterioridad (ver Precauciones). Niños: la seguridad ha sido evaluada en 361 pacientes pediátricos infectados con HIV-1 de entre 3 días y 19 años de edad. La mayoría de estos pacientes recibió Viramuneâ en combinación a ZDV o ddl, o ZDV + ddl en 2 estudios. En un estudio abierto BI 882(ACTG 180) 37 pacientes fueron evaluados por un período promedio de 33.9 meses (6.8 meses a 5.3 años, incluyendo un seguimiento a largo plazo en el estudio BI 892). En un estudio doble-ciego controlado con placebo (ACTG 245), 305 pacientes con una edad promedio de 7 años (10 meses a 19 años) recibieron un tratamiento combinado con Viramune durante por lo menos 48 semanas a dosis de 120 mg/m2 1 vez al día durante 2 semanas seguido de 120 mg/m2 2 veces al día. Los efectos adversos relacionados a nevirapina más comúnmente reportados fueron similares a los observados en adultos, con la excepción de la granulocitopenia, que fue más común en los niños. Dos pacientes tratados con Viramune presentaron SJS o síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidermal tóxica. Ambos pacientes se recuperaron después de discontinuar el tratamiento. Prevención de la transmisión vertical: basado en el estudio HIVNET 012 (ver estudios clínicos), las tasas de efectos adversos serios de cualquier causa en las madres fueron similares en los grupos de Viramune y zidovudina (4.7% versus 4.4% respectivamente). La ocurrencia de anormalidades en los exámenes de laboratorio clínico de las madres fue similar en ambos grupos (82.2% del grupo zidovudina y 80.7% del grupo nevirapina tuvieron al menos uno de estos eventos). Rash se presentó en 2.9% del grupo zidovudina y en 2.9% en el grupo de nevirapina. Las tasas de eventos adversos serios de cualquier causa en los lactantes fue similar en ambos grupos (19.8% en el grupo zidovudina y 20.5% en el grupo de nevirapina) 38 lactantes (6.8%) murieron (22 [7.9%] en el grupo zidovudina, 16 [5.7%] en el grupo nevirapina). Las causas de muerte más comunes fueron neumonía, gastroenteritis, diarrea, deshidratación y sepsis. Rash maculopapular ocurrió en 1.3% del grupo de zidovudina y 1.6% del grupo nevirapina. Ninguna madre o lactante experimentó rash severo. En resumen la lista de efectos adversos esperados con Viramune incluye: rash (incluyendo SJS/TEN); rash asociado a síntomas como fiebre, artralgia, mialgia y linfoadenopatía más uno o más de los siguientes: hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia, disfunción renal; TFH alterados (ASAT, ALAT, GGT, bilirrubina total, fosfatasa alcalina); ictericia; hepatitis; náusea; fatiga; fiebre; cefalea; somnolencia; vómitos; diarrea; dolor abdominal; mialgia; granulocitopenia (pediatría); reacciones alérgicas (anafilaxis, angioedema, urticaria).
Contraindicaciones: Viramune está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del producto. Viramune no se debe volver a administrar a pacientes que tuvieron que discontinuar permanentemente el tratamiento por rash severo, rash acompañado de síntomas generales o a hepatitis debida a nevirapina. Viramune no debiera ser administrado a pacientes que han presentado en forma previa aumentos de hasta 5 X el límite superior de normalidad de ALAT o ASAT durante el tratamiento previo con nevirapina y que tuvieron rápida recurrencia de la anormalidad en la función hepática tras retomar el tratamiento (ver Precauciones).
Precauciones: Las primeras 8 semanas de tratamiento con nevirapina son un período crítico que requiere del estrecho monitoreo del paciente para detectar la posibilidad de presentar reacciones cutáneas severas (incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidermal tóxica) o alteraciones graves de la función hepática/hepatitis. Se recomienda además seguir estrictamente la dosificación recomendada, principalmente el período de inducción de 14 días (ver Posología). Se han observado reacciones cutáneas severas y con riesgo vital, incluyendo casos fatales en pacientes tratados con Viramune. Estas incluyen el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidermal (TEN) como también reacciones de hipersensibilidad caracterizadas por rash, síntomas generales y compromiso visceral. Viramune debe ser discontinuado si el paciente desarrolla rash severo o rash acompañado de síntomas generales como fiebre, lesiones orales, conjuntivitis, angioedema, alteraciones musculares o articulares o malestar general, elevaciones severas en los tests de funcionalidad hepática, eosinofilia, granulocitopenia, hepatitis, disfunción renal o signos de otros compromisos viscerales (ver Efectos Colaterales). Los pacientes deben ser advertidos acerca del principal efecto adverso de Viramune que es rash. El período de inducción debe ser usado dado que se ha observado que reduce la frecuencia de rash (ver Posología). La mayoría de los casos de rash asociados a Viramune ocurren dentro de las primeras 6 semanas de tratamiento por lo que los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente durante este período. Se debe explicar a los pacientes que no deben escalar la dosis si presentan rash durante el período de introducción hasta que los síntomas desaparezcan. El uso concomitante de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días con Viramune) no disminuye la incidencia de rash asociado a nevirapina y puede estar asociado a un aumento de rash durante las primeras 6 semanas de tratamiento. Dentro de los factores de riesgo para desarrollar reacciones cutáneas serias se incluye la incapacidad de cumplir con la dosis inicial de 200 mg diarios durante el período de introducción. Una demora entre la aparición de síntomas y la consulta al médico puede aumentar el riesgo de un resultado más serio de la reacción cutánea. Cualquier paciente que presente rash severo o rash acompañado de síntomas generales como fiebre, lesiones orales, conjuntivitis, hinchazón, molestias musculares o articulares o malestar general debe discontinuar el tratamiento y consultar al médico. En estos pacientes, Viramune no se debe volver a administrar. Si ocurre una reacción de hipersensibilidad, caracterizada por rash con síntomas constitutivos como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía más compromiso visceral como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia o disfunción renal, la nevirapina debe ser suspendida en forma permanente y no debe volverse a usar en ese paciente. Reacciones hepáticas: han ocurrido casos de hepatotoxicidad severa incluyendo hepatitis fulminante fatal en pacientes tratados con Viramune. Eventos serios de hepatitis y de alteración hepática en pacientes tratados con Viramune se han reportado que ocurren durante las primeras 8 semanas de tratamiento, pero algunas han ocurrido más tarde. Niveles aumentados de ALAT o ASAT antes de la administración de la terapia antirretroviral están asociados a un mayor riesgo de evento adverso hepático durante la terapia con antiretroviral en general, incluyendo regímenes que incluyen nevirapina. Los pacientes deben ser informados de que las reacciones hepáticas son un síntoma de toxicidad mayor de Viramune que requiere de un estrecho monitoreo durante los primeros 2 meses. Se les debe instruir que ante la presencia de síntomas sugestivos de hepatitis, consulten lo antes posible a su médico. Monitoreo de la función hepática: se han reportado pruebas anormales de la función hepática con Viramune, algunas durante las primeras semanas de tratamiento. Elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas se describen con frecuencia y no son necesariamente una contraindicación para usar Viramune. Elevaciones asintomáticas de GGT no son contraindicación para continuar con el tratamiento. El monitoreo de la función hepática se recomienda en forma estricta en intervalos frecuentes, de acuerdo a los requerimientos clínicos del paciente, especialmente durante los primeros 2-3 meses de tratamiento. Después el control puede ser menos frecuente. Los médicos y los pacientes deben estar atentos a signos prodrómicos o a hallazgos de hepatitis, como anorexia, náuseas, ictericia, bilirrubinuria, hepatomegalia o fragilidad hepática. Los pacientes deben ser concientizados de visitar al médico si estos síntomas se presentan. Si los niveles de ASAT o ALAT aumentan sobre 2X el límite de normalidad superior, entonces se deben realizar los test de funcionalidad en forma más frecuente, durante las visitas clínicas regulares. Si ASAT o ALAT aumentan a 5X el valor de normalidad superior, nevirapina se debe discontinuar de inmediato. Si ASAT y ALAT vuelven a valores basales puede ser posible retomar el tratamiento con Viramune, caso a caso con la dosis inicial de 200 mg/día durante 14 días seguido de 400 mg/día. Si la alteración hepática reaparece rápidamente, nevirapina debe ser discontinuada para siempre. De ocurrir hepatitis clínica caracterizada por anorexia, náuseas vómitos, ictericia y hallazgos de laboratorio (tales como anormalidades moderadas o severas en los test de función hepática excluyendo GGT), nevirapina debe ser eliminado a permanencia. Nevirapina no debe ser reiniciado en pacientes que han debido discontinuar por hepatitis clínica debido a nevirapina. Otras precauciones: al utilizar Viramune en combinación con otros agentes antirretrovirales se han reportado los siguientes eventos: anemia, pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estos eventos se asocian comúnmente a otros agentes antirretrovirales y pueden ocurrir durante la terapia combinada; sin embargo, es poco probable que éstos se relacionen a nevirapina. Los pacientes que reciben Viramune u otra droga antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH-1, por lo que deben seguir bajo estricto control clínico. Los efectos a largo plazo de Viramune se desconocen hasta el momento. El tratamiento con Viramune no ha demostrado disminuir el riesgo de contagio de VIH-1 a otras personas. Viramune es metabolizado extensamente en el hígado y los metabolitos son eliminados principalmente por el riñón. La farmacocinética de nevirapina no ha sido evaluada en pacientes con alteración hepática o renal. Por lo tanto, Viramune debe ser utilizado con precaución en estos pacientes. Los anticonceptivos orales y otros métodos hormonales de control de la natalidad no deben ser utilizados como método anticonceptivo base en mujeres en tratamiento con Viramune, dado que nevirapina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Adicionalmente, si se utilizan anticonceptivos para la regulación hormonal durante el tratamiento con Viramune, se debe monitorear la terapia hormonal. Embarazo y lactancia: no se ha detectado efecto mutagénico en estudios reproductivos realizados en ratas y conejas preñadas. En ratas, se observó una disminución significativa del peso corporal fetal a dosis que presentaban exposiciónes sistémicas 50% superior, basado en AUC, a las observadas con las dosis recomendadas para adultos. A las dosis diarias recomendadas para adultos, basadas en el AUC, produjeron exposiciones sistémicas equivalentes o aproximadamente 50% o superiores, respectivamente y fueron las dosis con nivel de efectos no observados en madres y de desarrollo en ratas y conejos respectivamente. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Viramune debe ser utilizado durante el embarazo sólo si el potencial beneficio justifica los riesgos fetales. Resultados preliminares de un estudio farmacocinético en desarrollo (ACTG 250) de 10 mujeres embarazadas infectadas con VIH-1 a las que se administró dosis orales únicas de 100 ó 200 mg de Viramune en promedio 5.8 horas antes del parto, indicaron que nevirapina cruza rápidamente la barrera placentaria y fue detectada en leche materna. En consecuencia con la recomendación de que madres infectadas con el VIH no amamanten a los bebés para evitar el riesgo de la transmisión de VIH, tampoco deberían hacerlo si están siendo tratadas con Viramune. Efectos sobre habilidad para conducir vehículos: no se han realizado estudios específicos tendientes a observar los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos. Se ha reportado somnolencia asociada al tratamiento con Viramune. Si esto ocurre, se recomienda evitar este tipo de actividades.
Interacciones Medicamentosas: Nevirapina induce la formación de enzimas hepáticas, principalmente del sistema P450 (CYP3A, CYP2B) lo que puede resultar en una disminución de las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos administrados en forma concomitante y que son metabolizados por estos sistemas enzimáticos (ver Farmacocinética) por lo que se debe considerar el ajuste de dosis. Análogo de nucleósidos: no se requiere de ajuste de dosis al utilizar nevirapina en combinación con zidovudina, didanosina o zalcitabina. Al analizar los resultados de zidovudina en dos estudios clínicos (n= 33) en los que pacientes infectados con VIH-1 recibieron nevirapina 400 mg/día solo o en combinación con 200-300 mg/día de didanosina ó 0.375 a 0.75 mg/día de zalcitabina en una base de tratamiento con zidovudina, la nevirapina produjo una disminución no significativa de 13% en el área bajo la curva (AUC) y un aumento no significativo de 5.8% en la concentración máxima de zidovudina. Los datos sugieren que zidovudina no tiene efectos sobre la farmacocinética de nevirapina. En un estudio cruzado, nevirapina no evidenció efecto alguno sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de didanosina (n= 18) o zalcitabina (n= 6). Los resultados de un estudio de 36 días en pacientes infectados con VIH (n=25) a los que se administró Viramune, nelfinavir (750 mg tid) y stavudina (30-40 mg bid) no mostraron diferencias significativas en el AUC o Cmáx de stavudina. Además un estudio de farmacocinética sobre 90 pacientes asignados para recibir lamivudina con Viramune o placebo no revelaron cambios en el clearance y volumen de distribución de lamivudina, sugiriendo que no hubo efecto de inducción de Viramune sobre el clearance de lamivudina. Inhibidores de la proteasa: en los siguientes estudios se administró Viramune 200 mg 1 vez al día durante 2 semanas seguido de 200 mg 2 veces al día durante 28 días. Saquinavir: los resultados de un estudio clínico (n= 31) con pacientes infectados con VIH a los que se administró nevirapina y saquinavir (cápsulas de gelatina dura 600 mg 3 veces al día) indican que la coadministración lleva a una reducción promedio de 24% (p= 0.041) del AUC de saquinavir y ningún cambio significativo en los niveles plasmáticos de nevirapina. Se desconoce la significancia clínica de esta interacción. La coadministración no afecta la farmacocinética de nevirapina. Ritonavir: no se requiere de ajuste de dosis al administrar Viramune en combinación con ritonavir. Los resultados de un estudio clínico (n= 25) con pacientes infectados con VIH en los que se administró nevirapina y ritonavir (600 mg 2 veces al día [utilizando un régimen de titulación de dosis]) indican que la administración concomitante lleva a variaciones no significativas en las concentraciones plasmáticas de ambas drogas. Indinavir: los resultados de un estudio clínico (n= 25) en pacientes infectados con VIH tratados con nevirapina e indinavir (800 mg q8H) indican que la combinación lleva a una disminución promedio de 28% (p < 0.01) del área bajo la curva de indinavir sin cambios significativos en los niveles plasmáticos de nevirapina. No se han alcanzado conclusiones clínicas definitivas en relación al potencial impacto de la combinación de indinavir y nevirapina. Se debe considerar un aumento de la dosis de indinavir a 1.000 mg q8H al administrarlo en conjunto con nevirapina 200 mg 2 veces al día; sin embargo, no hay datos disponibles actualmente que establezcan que la actividad antiviral en el corto y largo plazo de indinavir 1.000 mg q8H bid. pueda variar de la mostrada con indinavir 800 mg q8H con nevirapina 200 mg 2 veces al día. Nelfinavir: los resultados de un estudio de 36 días en pacientes infectados con VIH (n= 24) a los que se administró Viramune y nelfinavir (750 mg 3 veces al día) y D4T (30-40 mg 2 veces al día) no mostraron cambios estadísticamente significativos en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavir tras la adición de nevirapina (AUC + 8% Cmáx + 14% y Cmin + 2%). Comparados con controles históricos, los niveles de nevirapina parecen inalterados. No hubo aumento de las consideraciones relacionadas con seguridad al administrar Viramune con cualquiera de los inhibidores de la proteasa como combinación. Ketoconazol: en un estudio recientemente finalizado, la coadministración de 200 mg 2 veces al día de nevirapina con 400 mg diarios de ketoconazol resultó en una disminución significativa (63% promedio) del área bajo la curva de ketoconazol y 40% promedio de disminución de la Cmáx. En el mismo estudio, la administración de ketoconazol llevó a un aumento de 15-28% de las concentraciones plasmáticas de nevirapina comparadas con controles históricos. Ketoconazol y nevirapina no deben ser administrados en forma concomitante. Los efectos de nevirapina sobre el itraconazole no se conocen. A pesar de que no se han realizado estudios de interacción, los productos antifúngicos de eliminación renal (como fluconazole) pueden ser sustitutos para el ketoconazol. Inductores de isoenzimas CYP: un estudio abierto (n=14) demostró que los efectos de Viramune sobre la concentración de rifampicina resultó en cambios no significativos en la Cmáx y en el AUC. En contraste, la rifampicina produjo una reducción significativa del AUC de nevirapina (-58%), y en el Cmáx (-50%) y Cmin (-68%) comparado a datos históricos. Hasta el momento no existe la suficiente información para determinar el ajuste de dosis requerido cuando nevirapina se administra concomitantemente con rifampicina. Rifabutina: la administración de nevirapina 200 mg dos veces al día con rifabutina 300 mg qd (o 150 mg q.d en combinación con ZDV o inhibidores de proteasa), resultan en cambios no específicos de la concentración de rifabutina (12% aumento promedio del (área bajo la curva) ABC de rifabutina y 3% disminución media en la concentración min.) y un aumento significativo (20%) en la concentración máx. media. No hubo cambios significativos en las concentraciones del metabolito activo 25-O-desacetyl-rifabutina. En el mismo estudio, la administración de rifabutina llevó a un aumento aparentemente significativo del clearance sistémico nevirapina en 9% comparado a controles históricos. Ninguno de estos cambios se consideran de importancia clínica. Nevirapina y rifabutina pueden ser administrados conjuntamente en forma segura sin necesidad de ajuste de dosis. La administración concomitante de Viramune y hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o productos que contengan esta hierba no se recomienda, basado en una interacción reportada entre la hierba de San Juan y otro antirretroviral. La administración concomitante de inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa (NNRTI), incluyendo a Viramune, con la hierba de San Juan puede disminuir las concentraciones de NNRTI pudiendo resultar en niveles sub-óptimos de Viramune y llevar a pérdida de la respuesta virológica y a una posible resistencia a Viramune o a la clase de los NNRTI. Inhibidores de isoenzimas CYP: los resultados de un estudio de interacción entre nevirapina y claritromicina (n=18) resultaron en una disminución significativa del AUC de claritromicina (30%) Cmáx (-21%) y Cmin (-46%) pero con un aumento significativo en el AUC (58%) y Cmáx (62%) de su metabolito activo 14-OH claritromicina. Hubo un aumento significativo en la concentración mínima de nevirapina (28%) y un aumento no significativo en el AUC de nevirapina (26%) y Cmáx (24%). Estos resultados sugerirían que no se requiere de ajuste de dosis para ninguna de las drogas al ser administradas en forma concomitante. En el análisis de un subgrupo de pacientes en estudios con Viramune en donde se monitoreó la concentración de equilibrio de nevirapina en plasma de pacientes con tratamiento de nevirapina a largo plazo, reveló un aumento de la concentración de nevirapina en pacientes que recibieron cimetidina (+7%, n= 13). Anticonceptivos orales: no existe información clínica acerca de los efectos de nevirapina sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales. Nevirapina puede reducir las concentraciones plasmáticas de los anticonceptivos orales (incluyendo los preparados hormonales); por lo tanto, no deben ser el método base para el control de la natalidad en pacientes tratados con nevirapina. Al utilizar medicamentos hormonales para otras indicaciones, se debe monitorear el efecto terapéutico en pacientes tratados con nevirapina. Información adicional: estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican que la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina no se afectó por la presencia de dapsone, rifabutina, rifampicina y trimetoprim/sulfametoxasol. El ketoconazol y la eritromicina reducen en forma significativa la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina. No se han realizado estudios clínicos. Cabe destacar que otros compuestos que son substratos de CYP3A o CYP2B6 pueden presentar disminuciones en sus concentraciones plasmáticas al ser coadministradas con Viramune. Dado el metabolismo de metadona, la nevirapina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de metadona al aumentar su metabolismo hepático. Se han observado síntomas de privación narcótica en pacientes tratados en forma concomitante con Viramune y metadona. Aquellos pacientes mantenidos con metadona y que inician tratamiento con nevirapina, deben ser controlados para evidenciar síntomas de abstinencia y de ser necesario, se debe ajustar la dosis de metadona.
Sobredosificación: No existe antídoto conocido para la sobredosificación con Viramune. Se han reportado casos de sobredosis con Viramune a dosis de 800 a 1800 mg/día. Los pacientes experimentaron edema, eritema nodoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náusea, infiltración pulmonar, rash, vértigo, vómito y pérdida de peso. Todos los síntomas cedieron al discontinuar el tratamiento.
Presentaciones: Comprimidos: envase conteniendo 60 comprimidos. Suspensión oral: envase conteniendo 240 ml.