VIRACEPT

ROCHE

Nelfinavir

Antiinfecciosos de Uso Sistémico : Antivirales

Composición: Comprimidos: cada comprimido contiene: Mesilato de Nelfinavir (anhidro) 250 mg. Polvo oral: cada 1 g de polvo oral contiene: Mesilato de Nelfinavir (anhidro) 50 mg.
Indicaciones: Viracept Roche se indica para el tratamiento de la infección por VIH, en pacientes adultos y pediátricos en combinación con los análogos de los nucleósidos antirretrovirales. La combinación de Viracept Roche con otros antirretrovirales reduce la carga viral en suero y aumenta los recuentos de linfocitos CD4+. Un análisis preliminar de los primeros estudios y de los que están en curso indica que Viracept Roche retarda el avance de la enfermedad.
Propiedades: La proteasa del VIG es una enzima necesaria para la fragmentación proteolítica de los precursores de la poliproteína viral para cada una de las proteínas encontradas en el VIH infeccioso. La hidrólisis de estas poliproteínas virales es fundamental para la maduración del virus infeccioso. Nelfinavir se une en el sitio activo de la proteasa VIH e impide la fragmentación de las poliproteínas, formando partículas virales no infecciosas inmaduras. Actividad antiviral in vitro: se ha demostrado, in vitro, la actividad antiviral de nelfinavir, contra las infecciones agudas y crónicas por VIH en las líneas celulares de los linfoblastoides en los linfocitos y monocitos/macrófagos en la sangre circulante. Se descubrió que nelfinavir actúa contra una amplia gama de cepas de laboratorio y de muestras aisladas clínicas del VIH-1 y del VIH-ROD. La CE95 (concentración efectiva 95%) del nelfinavir oscila entre 7 y 111 nM (promedio 58 nM). Se ha demostrado que nelfinavir posee efectos desde aditivos hasta sinergísticos contra el VIH, en esquemas de combinaciones dobles y triples, con los inhibidores de la transcriptasa inversa Zidovudina (ZDV), Lamivudina (3TC), Didanosina (DDL), Zalacitabina (ddC) y Stavudina (d4T), sin aumentar la citotoxicidad. Resistencia: se seleccionaron in vitro los aislados de VIH con sensibilidad reducida al nelfinavir. En el análisis genotípico de una variante cuya sensibilidad había disminuido 9 veces, se observó sólo la substitución de un ácido aspártico (D) por un asparagínico (N) en la proteasa VIH del residuo aminoácido 30 (D30N). Se evaluaron también las modificaciones genotípicas en los genes de la proteasa VIH, obtenidos de 58 pacientes inscritos en los estudios fase I/II. Estas evaluaciones coincidieron con los resultados in vitro, la modificación predominante era la substitución del D30N. Durante el período de seguimiento de un subgrupo de estos pacientes, por un lapso de 44 semanas, se mantuvo la substitución mencionada. Las mutaciones descritas para otros inhibidores de la proteasa nunca se observaron (G48V, V82F/T, 184 V) o se observaron sólo en contadas ocasiones (L90M). Se llevaron a cabo análisis secuenciales sobre los genes de la proteasa, derivados 16 semanas después , obtenidos de 113 pacientes seleccionados al azar, quienes habían sido tratados con nelfinavir solo o en combinación con ZDV o 3TC. A las 16 semanas, la incidencia de la resistencia genotípica al nelfinavir se redujo significativamente, cuando nelfinavir fue administrado en combinación con ZDV o con 3TC (6%) en comparación con la monoterapia (56%). Resistencia cruzada con otros antivirales: resulta poco probable la resistencia cruzada entre nelfinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa, debido a que las enzimas blanco implicadas, son distintas. Los aislamientos del VIH resistentes a los análogos de los nucleósidos y a los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos mantuvieron su susceptibilidad al nelfinavir, in vitro. La posible resistencia cruzada del VIH con los otros inhibidores de la proteasa ha sido investigada con nelfinavir. En 6 aislamientos clínicos que contenían la substitución D30N se observó que no había cambios en la sensibilidad, al Saquinavir, Ritonavir, Indinavir o 141W94, in vitro. Esta ausencia de resistencia cruzada fue confirmada con un virus recombinante del VIH, que contenía la substitución del D30N; en el virus recombinante se observó una sensibilidad reducida al nelfinavir, aún así mantuvo su sensibilidad total a otros inhibidores de la proteasa. Por consiguiente, la resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa es poco probable en los pacientes con resistencia al nelfinavir. Además, 14 de las 23 (61%) muestras obtenidas de los pacientes en quienes había fracasado el tratamiento con ritonavir, indinavir y/o saquinavir conservaron su sensibilidad al nelfinavir. Propiedades Farmacocinéticas: las acciones farmacocinéticas del nelfinavir fueron evaluadas en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH. No se observaron diferencias notables, entre los voluntarios sanos y los pacientes infectados con VIH. Absorción: después de la administración oral, con la comida de dosis repetidas de nelfinavir (250 mg por 3 veces al día) la concentración plasmática máxima se alcanza entre las 2 y 4 horas y los niveles sanguíneos de mantención oscilan entre 1 y 3 mcg/100 ml. Todavía no se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de nelfinavir, sin embargo, sobre la base de la gran cantidad de metabolitos recuperados, los resultados de un ensayo en el que se utilizó una sustancia radiomarcada con balance de masa indican que la absorción llegó al 78% de la dosis oral. Efecto de la comida sobre la absorción oral: las concentraciones plasmáticas máximas y el área por debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma fueron entre 2 y 3 veces más elevadas, cuando la dosis se administra después de las comidas. El aumento de las concentraciones plasmáticas, con la comida, fue independiente de la cantidad de grasa contenida en los alimentos. Distribución: tanto en los animales como en los seres humanos, los volúmenes de distribución calculados (2-7 l/kg) exceden la cantidad total de líquido del cuerpo, lo cual indica la gran penetración de nelfinavir en los tejidos. A pesar de que todavía no se han llevado a cabo estudios en seres humanos, los datos de los estudios con dosis única de 50 mg/kg de nelfinavir14 C en la rata demuestran que las concentraciones en el cerebro fueron menores que en otros tejidos; no obstante, excedían la CE95 in vitro para la actividad antiviral. Nelfinavir se liga ampliamente con la proteína plasmática (98%). Cuando las concentraciones de saquinavir en plasma son elevadas, aumenta el porcentaje de nelfinavir libre. Metabolismo: después de administrar una sola dosis oral de 750 mg de nelfinavir14 C la radioactividad total en plasma contenía entre el 82% y el 86% de nelfinavir inalterado. En el plasma se encontraron el metabolito principal y varios metabolitos secundarios. El principal metabolito oxidativo tiene una actividad antiviral, in vitro igual a la de la droga madre. Diversas isoformas del citocromo P450, inclusive el CYP3A, son responsables del metabolismo de nelfinavir in vitro. Eliminación: el clearance oral calculado, después de una sola dosis y de múltiples dosis (26-61 l/h) indica que la biodisponibilidad hepática de nelfinavir es entre mediana y alta. La vida media plasmática terminal característica oscilaba ente 2.5 y 5 horas. Nelfinavir se elimina principalmente por vía biliar 22% inalterado y 74% metabolizado. Entre 1 a 2% de la dosis se elimina por la orina en forma intacta. Farmacocinética pediátrica: en los niños, entre los 2 y los 13 años de edad, el clearance oral de nelfinavir es más elevado que en los adultos; la diferencia oscila aproximadamente entre el doble y el triple. Las dosis de 20-30 mg/kg de Viracept Roche polvo oral o comprimidos, 3 veces por día con la comida, alcanzan concentraciones plasmáticas en estado estable, similares a la de los pacientes adultos, tratados con dosis de 500-750 mg, 3 veces por día.
Posología: Comprimidos: los comprimidos de Viracept Roche deben administrarse, por vía oral, preferentemente con las comidas. Adultos y niños mayores de 13 años: la posología recomendada de Viracept Roche es 750 mg (3 comprimidos de 250 mg) 3 veces por día (t.i.d.) por vía oral. Niños menores de 13 años: en los niños, la dosis recomendada es de 20-30 mg/kg de Viracept Roche, 3 veces por día. A los niños que no pueden ingerir los comprimidos, se les administrará el polvo oral. La dosis pediátrica recomendada de Viracept Roche se administrará 3 veces por día a saber: Ver Tabla Polvo oral: el polvo oral de Viracept Roche deberá ingerirse, preferentemente con las comidas. Adultos y niños mayores de 13 años: los comprimidos de Viracept Roche se recomiendan para los adultos y los niños mayores (consultar la información sobre prescripción, correspondiente a los comprimidos de Viracept Roche). Niños menores de 13 años: en los niños, la dosis recomendada es de 20-30 mg/kg por dosis, 3 veces por día. A los niños que pueden ingerir los comprimidos de Viracept Roche, se administrarán éstos en lugar del polvo oral. La dosis pediátrica recomendada para polvo oral, 3 veces por día es la siguiente: Ver Tabla El polvo oral se puede mezclar con agua, leche, fórmula, fórmula de soja, leche de soja, suplementos dietéticos o budín. Se recomienda que el polvo oral mezclado con estos medios se utilice dentro de las 6 horas de preparado. No se recomienda diluir la dosis en ningún medio ácido, comida o jugo (por ej.: manzana). No agregar agua a los frascos del polvo oral. Insuficiencia renal y hepática: todavía no existen datos específicos acerca de estas poblaciones de pacientes, por consiguiente no se pueden hacer recomendaciones precisas sobre la posología. Nelfinavir es metabolizado y eliminado principalmente por vía hepática. En consecuencia, deberán tomarse precauciones cuando se administre Viracept Roche a los pacientes con insuficiencia hepática. A través de la orina, sólo se excreta entre 1% y 2%; por lo tanto, la insuficiencia renal al parecer no interfiere en las concentraciones plasmáticas.
Efectos Colaterales: La seguridad fue estudiada en pacientes tratados con el fármaco solo o combinado con los análogos de los nucleósidos. La mayoría de los efectos adversos fueron leves. El efecto indeseable descripto con más frecuencia entre los pacientes tratados con Viracept Roche fue la diarrea. Otros efectos indeseables, descriptos con menor frecuencia (2-10%), durante los estudios clínicos son: Piel y apéndices: erupción cutánea ("rash"). Trastornos gastrointestinales: flatulencia, náuseas, dolor abdominal. Cuerpo en general: astenia. Resultados anormales de laboratorio: disminución de los neutrófilos,aumento de los linfocitos, aumento de la creatinquinasa, aumento de la ALT.
Contraindicaciones: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a nelfinavir o a alguno de sus componentes. Viracept Roche no deberá administrarse simultáneamente con fármacos de ventana terapéutica reducida y que sean sustratos del CYP3A4. Su coadministración produciría la inhibición competitiva del metabolismo de estos fármacos, lo que constituiría el campo propicio para la aparición de reacciones adversas serias y/o peligrosas, tales como arritmias cardíacas (por ej.: terfenadina, astemizol, cisaprida), efectos sedantes prolongados o depresión respiratoria (por ej.: triazolam, midazolam).
Precauciones: Nelfinavir es metabolizado y eliminado principalmente por vía hepática. En consecuencia deberán tomarse precauciones cuando se administre este fármaco a los pacientes con insuficiencia hepática.No se cuenta con información sobre la seguridad y la actividad de nelfinavir en niños menores de 2 años. Por consiguiente, nelfinavir no deberá administrarse a estos niños, excepto que los posibles beneficios superen evidentemente los riesgos asumidos (consultar la información sobre la posología de Viracept polvo). Se han descripto casos de aumento de las hemorragias, inclusive la aparición de hematomas espontáneos y hemartrosis, en pacientes hemofílicos, de los tipos A y B, tratados con inhibidores de la proteasa. A algunos pacientes además se les administró factor VIII. En más de la mitad de los casos descriptos, se prosiguió el tratamiento con alguno de los inhibidores de la proteasa y se reintrodujo esta terapia. Se sugirió que existe una relación causa-efecto, aunque su mecanismo de acción todavía está en estudio. Por tal razón, los pacientes hemofílicos deberán estar concientes de la posibilidad de un aumento de las hemorragias. Efectos sobre la habilidad para manejar automóviles y máquinas: no existen indicios de que afecta la habilidad para manejar automóviles y máquinas. Embarazo y lactancia: en estudios toxicológicos con animales, se estableció que no se producen efectos adversos (embriogénicos, teratogénicos) con el fármaco al administrar dosis sistémicas comparable al de la dosis clínica. No existe experiencia clínica en mujeres embarazadas. Hasta no contar con más informacion sobre este tema, Viracept Roche no deberá administrarse a las mujeres durante el embarazo, excepto en casos particularmente especiales. No se recomiendan a las mujeres infectadas por el VIH, que amamanten a sus hijos para evitar la transmisión postnatal del virus. En los estudios en la rata durante el período de lactancia se demostró que nelfinavir se excreta en la leche materna. Hasta que las investigaciones de mujeres embarazadas hayan finalizado y se tengan los resultados, es necesario advertir a las madres que deben interrumpir la lactancia, si están haciendo tratamiento con Viracept Roche.
Interacciones Medicamentosas: Nelfinavir es metabolizado en parte a través del sistema del citrocromo P450 3A (CYP3A). Aunque nelfinavir no sea un inhibidor tan potente del CYP3A como otros inhibidores conocidos tales como indinavir, ritonavir y ketoconazol, deberán tomarse precauciones cuando se administren fármacos inductores del CYP3A o potencialmente tóxicos, que sean metabolizados por el propio CYP3A. Sobre la base de los datos in vitro, se estableció la improbabilidad de que nelfinavir inhiba otras isoformas del citocromo P450, cuando las concentraciones están dentro del rango terapéutico. Otros antirretrovirales: no se han observado interacciones clínicamente significativas entre nelfinavir y los análogos de los nucleósidos (especialmente zidovudina más lamivudina, estavudina, y estavudina más didanosina). Como la didanosina debe administrarse con estómago vacío. Viracept Roche deberá administrarse (con las comidas) 1 hora después o por lo menos 2 horas antes que didanosina. Ritonavir: la administración conjunta de 1 sola dosis de 750 mg con 3 dosis de 500 mg de ritonavir, 2 veces por día, (b.i.d.) aumenta en un 152%, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de nelfinavir en plasma y un aumento del 156% en la vida media de eliminación de nelfinavir. Indinavir: la administración de una sola dosis de 750 mg después de 800 mg de indinavir cada 8 horas, durante 7 días, produjo un aumento del 83% en el AUC de nelfinavir en plasma y un aumento del 22% en la vida media de eliminación del nelfinavir. La administración de una sola dosis de 800 mg de indinavir, después de 750 mg de Viracept Roche durante 7 días, produjo un aumento del 51% en los valores del AUC de indinavir en plasma. Saquinavir: la administración de una sola dosis de 750 mg después de 1.200 mg de saquinavir (t.i.d.) durante 4 días, produjo un aumento del 30%, en el AUC de nelfinavir en plasma. La administración de una sola dosis de 1.200 mg de saquinavir, después de 750 mg de Viracept Roche durante 4 días, produjo un aumento del 392% en el AUC de saquinavir en plasma. Inductores de la enzima metabólica: la rifampicina redujo el AUC plasmático de nelfinavir alrededor del 82%. Otros inductores potentes del CYP3A (por ej.: nevirapina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) también pueden hacer que reduzcan las concentraciones plasmáticas de nelfinavir. Si se justifica la terapia con estos fármacos, los médicos deberán considerar la posibilidad de emplear algunos de los otros agentes alternativos, cuando el paciente esté tomando Viracept Roche. La coadministración de Viracept Roche y rifabutina produjo una disminución del 32% en el AUC plasmático de nelfinavir y un aumento de aproximadamente 200% en el AUC plasmático de rifabutina. Cuando se decida coadministrar Viracept Roche con rifabutina será necesario reducir la dosis de rifabutina a la mitad de la dosis estándar. Inhibidores de la enzima metabólica: la coadministración de Viracept y un fuerte inhibidor del CYP3A, ketoconazol, no produjo un aumento clínicamente significativo de las concentraciones plasmáticas de nelfinavir. Por lo tanto, Viracept se puede administrar simultáneamente con ketoconazol u otros inhibidores específicos del CYP3A (por ej.: fluconazol, itraconazol, azitromicina, claritromicina, eritromicina). Otras interacciones posibles: Viracept aumenta las concentraciones plasmáticas de terfenadina; por consiguiente, no deberá administrarse en forma simultánea con terfenadina porque podría provocar arritmias cardíacas serias y/o peligrosas. Dado que se podrían producir interacciones similares con astemizol y cisaprida, Viracept no deberá administrarse simultáneamente con estos fármacos. Aunque no se hayan llevado a cabo estudios específicos, los sedantes potentes, metabolizados por CYP3A tales como triazolam o midazolam no deberán coadministrarse con Viracept, debido a la posibilidad que se prolongue la sedación. En cuanto a otros compuestos es posible que se eleven las concentraciones plasmáticas de los sustratos para el CYP3A (por ej.: los bloqueadores del canal de calcio), cuando se los coadministra con Viracept; por lo tanto, deberá controlarse a los pacientes para detectar las toxicidades asociadas con esos fármacos. Sobre la base de los perfiles metabólicos conocidos, no se esperan interacciones clínicamente significativas con dapsona, claritromicina, trimetoprima/sulfametoxazol u otros antibióticos macrólidos. La administración de 750 mg de Viracept (t.i.d.) y Ovcon-3.5 (Bristol M.S.) durante 7 días disminuyó en un 47% el AUC plasmático del etinil estradiol y el de noretindrona alrededor del 18%. Deberá tomarse en consideración el aumento de la posología del anticonceptivo oral; sin embargo, todavía no se ha evaluado la eficacia de ese aumento. Asimismo, deberá tenerse en cuenta la posibilidad de adoptar medidas anticonceptivas alternativas.
Sobredosificación: En la práctica, los datos de sobredosis aguda con Viracept Roche, en seres humanos son muy limitadas. No existe un antídoto específico para tratar la sobredosis con Viracept Roche. Si fuera necesario, la droga no absorbida podrá eliminarse mediante émesis o lavado gástrico. También se puede administrar carbón activado para facilitar la remoción del fármaco no absorbido. Es poco probable que mediante la diálisis se pueda eliminar el fármaco en la sangre, pues la unión proteica de nelfinavir es muy alta.
Presentaciones: Comprimidos 250 mg: envase conteniendo 270 comprimidos. Polvo oral 50 mg: envase conteniendo 1 frasco.