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Composición:
Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel 75 mg. Excipientes c.s.
Descripción: Clopidogrel es un potente inhibidor específico de la agregación plaquetaria. Se encuentra disponible como comprimido recubierto de 75 mg para administración oral.
Propiedades Farmacológicas: Propiedades farmacodinámicas: clopidogrel es un potente y específico inhibidor de la agregación plaquetaria. Las plaquetas tienen un papel establecido en la fisiopatología de la enfermedad aterosclérótica y en los eventos trombóticos. El uso prolongado de fármacos antiplaquetarios ha mostrado un efecto beneficioso claro en la prevención de accidentes cerebrovasculares isquémicos, infarto de miocardio, y muerte vascular en pacientes con riesgo elevado de sufrir alguno de estos eventos, incluyendo aquellos con aterosclerosis establecida o con historia de aterotrombosis. Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y la activación subsiguiente del complejo GpIIb / IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. También inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por liberación de ADP. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa. El metabolismo de clopidogrel es necesario para conseguir la inhibición de la agregación plaquetaria, sin embargo, no se ha aislado ningún metabolito responsable de la acción del fármaco. Clopidogrel actúa modificando de forma irreversible el receptor plaquetario del ADP, por consiguiente, las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida; la recuperación de su función normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas (aproximadamente 7 días). A las 2 horas de la administración oral de dosis únicas de clopidogrel, se observó una inhibición de la agregación plaquetaria estadísticamente significativa y dosis dependiente. La administración de dosis repetidas de 75 mg/día produce desde el primer día una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado de equilibrio (steady state) entre el día 3 y 7. En el estado de equilibrio, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día es entre 40 y 60%. En general, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 7 días siguientes después de la suspensión del tratamiento. La seguridad y eficacia de clopidogrel en la prevención de eventos vasculares isquémicos se evaluó comparada con ácido acetilsalicílico en un estudio doble ciego denominado CAPRIE. Este estudio incluyó 19.185 pacientes con aterosclerosis establecida, o con antecedentes de aterotrombosis manifestada por infarto al miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, o arteropatía periférica. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir clopidogrel 75 mg/día o ácido acetilsalicílico 325 mg/día; el seguimiento se efectuó durante un período de 1 a 3 años. Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos (infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares isquémicos y muerte vascular) en comparación con ácido acetilsalicílico (939 eventos con clopidogrel y 1.020 con ácido acetilsalicílico), la reducción relativa del riesgo fue de 8.7% en análisis en intención de tratar (p= 0.045) y 9.4% en análisis de eficacia (p= 0.046). Se observó una tendencia favorable a clopidogrel en cada componente del criterio primario de evaluación, con una reducción del riesgo que fue mayor para el infarto de miocardio (reducción relativa del riesgo 19.2%). Propiedades farmacocinéticas: clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg/día. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de la molécula original son muy bajas y por debajo del límite de cuantificación (0.00025 mg/l) transcurridas horas desde su administración. La absorción es al menos del 50% en base a la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel. Clopidogrel sufre un importante metabolismo hepático y su metabolito principal, derivado carboxílico inactivo, representa alrededor del 85% del compuesto circulante en el plasma. El nivel plasmático máximo de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg) se alcanza aproximadamente al cabo de 1 hora después de la administración. La cinética del metabolito principal es lineal (las concentraciones plasmáticas aumentan proporcionalmente con la dosis) para el rango de dosis de clopidogrel comprendido entre 50 y 150 mg. In vitro, clopidogrel y el metabolito circulante principal se unen de forma reversible a proteínas plasmáticas humanas (98 y 94% respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio margen de concentraciones. Luego de una dosis oral de clopidogrel marcado con C14 en el ser humano, aproximadamente el 50% se excreta por la orina y aproximadamente el 46% por vía fecal, en las 120 horas siguientes a la administración. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas tras administraciones únicas y repetidas. Las concentraciones plasmáticas del metabolito circulante principal fueron significativamente superiores en pacientes ancianos ( ³ 65 años) en comparación con las de voluntarios sanos jóvenes. Sin embargo, estos niveles plasmáticos superiores no se asociaron a diferencias en la agregación plaquetaria, ni en el tiempo de sangría. Los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal luego de la administración de dosis repetidas de 75 mg/día, fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina entre 5 y 15 ml/min.) en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina entre 30 y 60 ml/min.) e individuos sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la observada en sujetos sanos, a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Datos preclínicos sobre seguridad: no se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un ratio de exposición > 25). Clopidogrel no mostró genotoxicidad en 4 pruebas realizadas in vitro (test de Ames, test de reparación del DNA en hepatocitos de rata, ensayo de mutación de genes en fibroblastos de hámster chino y análisis de la metafase en cromosomas de linfocitos humanos) así como en test in vivo (prueba del micronúcleo por vía oral en el ratón). Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras a dosis de hasta 400 mg/kg/día y que no posee efecto teratógeno en la rata (hasta 500 mg/kg/día) y en el conejo (hasta 300 mg/kg/día).
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Indicaciones:
Prevención de eventos vasculares isquémicos (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, muerte de causa vascular) en pacientes con antecedentes de aterosclerosis sintomática.
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Posología:
Adultos: clopidogrel debe administrarse por vía oral, en una única toma diaria de 75 mg. No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos, ni en pacientes con insuficiencia renal. Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 años. Instrucciones de uso: clopidogrel debe administrarse vía oral, 1 vez al día, con las comidas o alejado de ellas.
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Efectos Colaterales:
La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 11.300 pacientes, incluyendo alrededor de 7.000 pacientes tratados durante 1 año o más. Clopidogrel fue bien tolerado en comparación con el ácido acetilsalicílico en un amplio estudio controlado (CAPRIE). En este estudio, la tolerancia global de clopidogrel fue similar al ácido acetilsalicílico, independientemente del sexo, edad o raza. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en el estudio CAPRIE se exponen a continuación: Hemorrágicos: las hemorragias gastrointestinales fueron significativamente menos frecuentes con clopidogrel (1.99%) que con el ácido acetilsalicílico (2.66%). La incidencia de hemorragias intracraneales fue del 0.35% para clopidogrel y del 0.49% para el ácido acetilsalicílico. Hematológicos: no se ha relacionado la administración de clopidogrel con un incremento en la incidencia de neutropenia y trombocitopenia, en comparación con ácido acetilsalicílico. Gastrointestinales: la incidencia global de eventos gastrointestinales (por ej.: dolor abdominal, dispepsia, gastritis y estreñimiento) en pacientes que recibieron clopidogrel fue significativamente menor que en aquellos que recibieron ácido acetilsalicílico. La incidencia de úlceras gástricas, pépticas o duodenales fue del 0.68% para clopidogrel y del 1.15% para ácido acetilsalicílico. Los casos de diarrea observados en el grupo de clopidogrel (4.46%) fueron superiores a los casos observados en el grupo del ácido acetilsalicílico (3.36%). Cutáneos: hubo un número de pacientes con rash cutáneo significativamente superior en el grupo tratado con clopidogrel (4.2%) en comparación con el grupo tratado con ácido acetilsalicílico (3.5%). Sin embargo, estos epidodios fueron generalmente leves y transitorios.
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Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del producto. Hemorragia activa, como por ejemplo úlcera péptica y hemorragia intracraneal.
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Advertencias:
Tal como sucede con otros fármacos antiplaquetarios, clopidogrel debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de hemorragia debido a traumatismos, cirugía u otras situaciones patológicas. Si el paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, la administración de clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la intervención. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangría. Aunque ha mostrado una menor incidencia de hemorragia gastrointestinal, en comparación con el ácido acetilsalicílico, en un amplio ensayo clínico controlado (CAPRIE), se ha demostrado que debe administrarse con precaución en pacientes que presentan lesiones con propensión a sangrar. Los medicamentos que puedan producir este tipo de lesiones (por ej.: ácido acetilsalicílico y otros AINEs) deben utilizarse con precaución cuando se administran conjuntamente con clopidogrel. Debe advertirse a los pacientes de la posibilidad de sangramiento más prolongado cuando están bajo tratamiento de clopidogrel, y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo que están con administración de clopidogrel. La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática grave que pueden sufrir diátesis hemorrágica. En consecuencia, clopidogrel debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes. Embarazo y lactancia: Embarazo: se han efectuado estudios de reproducción en ratas, a dosis de hasta 500 mg/kg/día y en conejos a dosis de hasta 300 mg/kg/día, que no han revelado efectos en cuanto a reducción de la fertilidad o daño fetal debido a clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Puesto que los estudios de reproducción en animales no son necesariamente predictivos de la respuesta en humanos, este medicamento sólo se utilizará durante el embarazo si su administración es imprescindible. Lactancia: los estudios efectuados en ratas indican que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en el leche. Se desconoce si se excreta en la leche humana. Puesto que muchos medicamentos son excretados por la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se deberá tomar la decisión de suspender la administración del medicamento, o de interrumpir la lactancia, tomando en consideración la importancia que tenga el medicamento para la mujer.
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Interacciones Medicamentosas:
Acido acetilsalicílico: el ácido acetilsalicílico no modifica la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP y mediada por clopidogrel, pero clopidogrel potencia el efecto del ácido acetilsalicílico en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 veces al día durante 24 horas, no aumentó significativamente el alargamiento del tiempo de sangría inducida por la administración de clopidogrel. No se ha establecido la seguridad de la administración crónica concomitante de ácido acetilsalicilíco y clopidogrel (Ver Advertencias y precauciones). Heparina: en un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no modificó el consumo total de heparina, ni el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de esta combinación y la administración concomitante debe efectuarse con precaución. Activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA): la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, el rt-PA y heparina, se estudió en pacientes que habían sufrido infarto de miocardio recientemente. La incidencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente el rt-PA y la heparina, con ácido acetilsalicílico. Warfarina: no se ha establecido la seguridad de la administración conjunta de clopidogrel con warfarina. Por consiguiente, la administración concomitante de estos 2 fármacos debe efectuarse con precaución. Antiinflamatorios no esteroides (AINEs): en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida oculta de sangre gastrointestinal. Por consiguiente, existe un incremento del riesgo potencial de hemorragia gastrointestinal; la administración de clopidogrel y AINEs deberá realizarse con precaución. Otros tratamientos concomitantes: se han realizado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacodinámica y farmacocinética. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipina o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina, o estrógenos. Con la coadministración de clopidogrel no se observó modificación de la farmacocinética de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel. Datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que clopidogrel podía inhibir la actividad de una de las enzimas del citocromo P450 (CYP 2C9). Este hecho podría provocar el incremento de los niveles plasmáticos de fármacos, tales como fenitoína y tolbutamida, que son metabolizados por el CYP 2C9. Además de los estudios de interacción específicos ya mencionados, los pacientes incluidos en el amplio estudio clínico CAPRIE recibieron otros fármacos concomitantes, incluyendo diuréticos, agentes beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del calcio, fármacos anticolesterolémicos, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos, antiepilépticos y tratamientos de reemplazo hormonal, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.
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Sobredosificación:
Se ha comunicado un solo caso de sobredosis intencionada con clopidogrel. Una mujer de 34 años tomó una dosis única de 1.050 mg de clopidogrel (equivalente a 14 comprimidos de 75 mg). No se produjeron reacciones adversas asociadas. No se aplicó tratamiento específico y la paciente se recuperó sin secuelas. Luego de la administración oral única de 600 mg de clopidogrel a individuos sanos (equivalente a 8 comprimidos de 75 mg), no se observaron reacciones adversas. El tiempo de sangría aumentó en un factor de 1.7 similar al observado con dosis terapéuticas de 75 mg/día.
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Presentaciones:
Envase conteniendo 14 comprimidos recubiertos.
(A): Aprobado por el ISP.
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