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Composición:
Inyectable 50 mg: cada frasco contiene: Oxaliplatino 50 mg. Excipientes: Lactosa Monohidratada 450 mg. Inyectable 100 mg: cada frasco contiene: Oxaliplatino 100 mg. Excipientes: Lactosa Monohidratada 900 mg.
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Indicaciones:
Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en asociación con fluoropirimidinas, también puede utilizarse como monoterapia en los pacientes en que no convenga la administración de fluoropirimidinas.
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Propiedades:
Farmacodinamia: citostático (L: anticancerosos e inmunosupresores - platino). El oxaliplatino es un agente antineoplásico, representante de una nueva clase de platino en la que el átomo de platino se ha hecho más complejo con un 1,2-diaminociclohexano ("DACH") y un grupo oxalato. El oxaliplatino es un enantiómero único. El oxaliplatino presenta un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro e in vivo, en diversas líneas resistentes al cisplatino. Se ha comprobado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluoruracilo in vitro e in vivo. Los estudios sobre el mecanismo de acción, aunque éste no está totalmente dilucidado, muestran que los derivados hidratos resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN para formar puentes intra- e inter-filamentos provocando una interrupción de la síntesis del ADN, que explica la actividad citotóxica y antitumoral. Farmacocinética: los parámetros farmacocinéticos del platino en el plasma, el plasma ultrafiltrado y los hematíes tras perfusión de 2 horas de 130 mg/m2 de oxaliplatino, repetida cada 3 semanas durante 1 a 5 ciclos, se presentan en la tabla:
Ver Tabla
Al final de una perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado se encuentra en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente por los tejidos o se elimina por la orina. El reparto en los hematíes, plasma y plasma ultrafiltrado es entonces aproximadamente 2/2/1. Las fijaciones irreversibles a los hematíes y en el plasma determinan, en dichos medios, vidas medias cercanas al tiempo de renovación natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación significativa de platino en el plasma ultrafiltrado; la variabilidad inter- e intraindividual, en general, es débil. In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, sin que se haya observado ninguna biotransformación del ciclo diaminociclohexano (DACH) mediada por el citocromo P450. In vivo, el oxaliplatino se metaboliza notablemente; es indetectable en el plasma ultrafiltrado al final de una perfusión de 2 horas de 130 mg/m2. En el plasma se observan alrededor de 10 metabolitos. El platino ligado a la albúmina se elimina por vía urinaria en las 48 horas siguientes a su administración. Al quinto día, alrededor del 54% de la dosis se elimina por orina y menos del 3% por heces. Se ha observado una disminución significativa del aclaramiento de 17.55 ± 2.18 l/h a 9.95 ± 1.91 l/h en los pacientes con insuficiencia renal, con una reducción significativa del volumen de distribución de 330 ± 40.9 a 241 ± 36.1 l. El efecto sobre el aclaramiento del platino en los pacientes con insuficiencia renal grave no se ha estudiado. Datos preclínicos sobre seguridad: la DL10 por vía I.V. en ratones y ratas es de 16-20 mg/kg con un aumento rápido de la mortalidad acorde a la dosis. En perros, dosis únicas a partir de 150 mg/m2 han provocado la muerte por fibrilación ventricular. En los estudios de dosis única en monos, dosis ³ 70 mg/m2 han demostrado ser letales sin indicios de toxicidad cardíaca. Los estudios en dosis repetidas indican que el oxaliplatino provoca vómito y diarrea, una toxicidad hematológica menor, hipoplasia testicular, toxicidad renal únicamente a grandes dosis y una toxicidad cardíaca potencialmente letal, por fibrilación ventricular solamente en perros. Tanto la incidencia como la severidad de estos eventos están en función de las especies y de la dosis administrada. El oxaliplatino tiene efectos mutágenos y clastógenos sobre células de mamíferos in vitro e in vivo. Aunque no se ha realizado ningún estudio sobre su poder carcinógeno, el oxaliplatino probablemente es carcinogénico. El perfil de toxicidad del oxaliplatino es distinto al del cisplatino y el carboplatino. La toxicidad cardíaca no se ha comprobado más que en perros. Se han llevado a cabo estudios específicos con monitorización continua de la frecuencia cardíaca, la presión sanguínea y los parámetros ECG. Dosis de 150 mg/m2 o más administradas por perfusión I.V. de 2 horas han producido en algunos perros un aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial, así como una arritmia precediendo a la muerte de los animales. No se ha podido atribuir a la administración de oxaliplatino ninguna modificación bioquímica o histomorfológica cardíaca.
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Posología:
Exclusivamente en el adulto. La dosis recomendada es de 130 mg/m2, repetida cada 3 semanas en ausencia de toxicidad importante, ya sea utilizando el oxaliplatino solo o en asociación. La dosis se ajustará en función de la tolerabilidad (véase Advertencias y precauciones de empleo). En caso de asociación, la administración del oxaliplatino precederá a la de las fluoropirimidinas. En general, el oxaliplatino se administra en perfusión I.V.: de 2 a 6 horas en 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5%. Población de riesgo: Insuficientes renales: el oxaliplatino se ha administrado a las dosis recomendadas de 130 mg/m2 cada 3 semanas a un número limitado de pacientes que presentaban alteración de la función renal (aclaramiento de la creatinina de 12 a 57 ml/min.), sin agravamiento de ella ni aumento de la toxicidad del oxaliplatino. Insuficientes hepáticos: en pacientes con insuficiencia hepática entre leve y moderada, no se recomienda ningún ajuste de la dosis. Sin embargo, no se ha estudiado el oxaliplatino en los pacientes que padecen de insuficiencia hepática severa. Ancianos: el perfil de tolerabilidad del oxaliplatino en los pacientes de más de 65 años es similar al de los pacientes de menor edad. Método de administración: el oxaliplatino se administra en perfusión. La administración de oxaliplatino no requiere hiperhidratación. Se perfundirá el oxaliplatino diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% ya sea por vía venosa periférica o por vía venosa central, con una duración de 2 a 6 horas, antes del 5-fluoruracilo, si es que se está utilizando este medicamento. Precauciones especiales de administración: no utilizar nunca material de inyección que contenga aluminio. No administrar nunca sin diluir. No mezclar nunca ni administrar con una solución salina u otras soluciones que contengan cloruros. No mezclar nunca ni administrar simultáneamente por la misma vía de perfusión con otros medicamentos (en particular el 5-fluoruracilo y el ácido folínico). Lavar bien con solución glucosada 5% la vía de perfusión después de la administración del oxaliplatino. No utilizar más que los solventes recomendados (véase Instrucciones de uso y manipulación). No se debe administrar y se destruirá toda solución reconstituida que presente signos de precipitación. Instrucciones de uso y manipulación: Manipulación: como con cualquier agente potencialmente citotóxico, el oxaliplatino debe prepararse y manipularse con precaución. Es indispensable utilizar ropas de protección adaptadas, gafas protectoras, mascarilla y guantes. En caso de contacto cutáneo con la solución reconstituida para diluir o con la solución para perfundir, eliminar con agua inmediata y cuidadosamente. En caso de contacto de mucosas con la solución reconstituida para diluir o con la solucón para perfundir, lavar inmediatamente con gran cantidad de agua. Reconstitución de la solución: los disolventes utilizables para reconstituir la solución son agua para inyectables o una solución de glucosa al 5%. Eloxatin 50 mg: añadir de 10 a 20 ml de disolvente para obtener una concentración de oxaliplatino de 2.5 a 5.0 mg/ml. Eloxatin 100 mg: añadir de 20 a 40 ml de disolvente para obtener una concentración de oxaliplatino de 2.5 a 5.0 mg/ml. Esta solución puede conservarse hasta 48 horas en el frasco de origen a una temperatura de 2º a 8º C. Dilución antes de la perfusión: la solución así reconstituida se diluye entonces con 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% y se administra por vía I.V. Este preparado para perfusión puede conservarse 24 horas a temperatura ambiente. No utilizar solución de cloruro de sodio ni para la reconstitución ni para la dilución. Perfusión: la administración de oxaliplatino no requiere rehidratación. El oxaliplatino diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% se perfundirá por vía venosa periférica o por vía venosa central con una duración de 2 a 6 horas, antes del 5-fluoruracilo, si además se está administrando este medicamento. Eliminación de los deshechos: todo el material utilizado para la reconstitución, dilución y administración debe ser destruido conforme a los métodos clásicos hospitalarios de tratamiento de deshechos citotóxicos.
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Efectos Colaterales:
Sistema hematopoyético: el oxaliplatino es poco hematotóxico. En monoterapia, la administración de oxaliplatino puede conllevar los siguientes efectos indeseables: anemia, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, a veces de grado 3 ó 4. (Severidad de grado 4: neutrófilos < 500/mm3, plaquetas < 25.000/mm3, hemoglobina < 6.5 g/100 ml). En asociación con el 5-fluoruracilo, la toxicidad hemotológica aumenta en el caso de la neutropenia y la trombocitopenia. Aparato digestivo: en monoterapia, el oxaliplatino provoca náuseas, vómitos y diarreas. Estos síntomas a veces son severos. En caso de asociación con el 5-fluoruracilo, la frecuencia de los efectos indeseables aumenta claramente. Se aconseja un tratamiento preventivo, e incluso curativo, con un potente antiemético. Sistema nervioso: a menudo se observan neuropatías periféricas sensitivas, caracterizadas por parestesias de las extremidades. Pueden acompañarse de calambres, disestesias de la región perioral y de la zona aerodigestiva superior, que pueden llegar a remedar un cuadro clínico de espasmo laríngeo sin soporte anatómico, reversible espontáneamente sin secuelas. Estas manifestaciones frecuentemente son provocadas o agravadas por el frío. Las parestesias generalmente regresan entre los ciclos de tratamiento, pero pueden hacerse permanentes y dar lugar a una alteración funcional tras una dosis acumulada generalmente superior a 800 mg/m2 (6 ciclos). La neurotoxicidad disminuye o desaparece en más de 3/4 partes de los pacientes al mes siguiente de suspender el tratamiento. La aparición de parestesias espontáneamente reversibles no requiere adaptación de la dosis en caso de ulterior administración de oxaliplatino. Se aconseja adaptar la dosis de oxaliplatino administrada en función de la duración y la severidad de los síntomas neurológicos observados (véase Advertencias). Otros efectos: de forma excepcional se han observado casos de fiebre, erupción cutánea y malestar en el momento de la inyección. Durante los ensayos clínicos no se ha observado ni alopecia no toxicidad auditiva, renal, hepática o cardíaca.
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Contraindicaciones:
Alergia conocida al oxaliplatino. Embarazo. Lactancia.
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Advertencias:
La utilización del oxaliplatino debe reservarse a las unidades especializadas en la administración de citotóxicos y debe hacerse bajo control de un médico calificado para el uso de quimioterapia anticancerosa. Los pacientes con antecedentes de manifestaciones alérgicas a otros productos que contengan platino deben ser objeto de una vigilancia clínica especial. En caso de aparecer manifestaciones de tipo anafiláctico, interrumpir inmediatamente la perfusión e iniciar un tratamiento sintomático adecuado. En estos pacientes está contraindicada la readministración de oxaliplatino. El oxaliplatino es poco o nada vesicante. En caso de extravasación, debe interrumpirse la perfusión inmediatamente e iniciar tratamiento sintomático local. La tolerancia neurológica (véase Efectos colaterales) del oxaliplatino debe ser objeto de una vigilancia especial, sobre todo en caso de asociación con medicamentos que presenten toxicidad neurológica particular. Antes de cada administración y después periódicamente, debe hacerse una exploración neurológica. En los pacientes que hayan presentado disestesias faringolaríngeas agudas durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas, la ulterior administración de oxaliplatino se realizará con una duración de 6 horas. En caso de aparición de síntomas neurológicos, la adaptación recomendada de la dosis de oxaliplatino se hará en función de la duración y severidad de aquellos. En caso de que los síntomas duren más de 7 días y sean dolorosos, la dosis de oxaliplatino en el siguiente ciclo de tratamiento se reducirá en un 25%. Si las parestesias persisten hasta la fecha de comienzo del ciclo siguiente, la dosis de oxaliplatino se reducirá en un 25%. En el caso de que persistan parestesias dolorosas o una molestia funcional hasta la fecha de comienzo del ciclo siguiente, se debe interrumpir el tratamiento. Cuando se constate una mejoría de los síntomas a continuación de haber interrumpido el tratamiento, se podrá considerar su reanudación. La toxicidad digestiva del oxaliplatino, de tipo náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (véase Efectos colaterales). En caso de alteración hematológica (leucocitos < 2.000/mm3 o plaquetas < 50.000/mm3), retrasar la administración del ciclo siguiente hasta el retorno a cifras aceptables. Debe realizarse hemograma antes de iniciar tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo. Cuando se asocia oxaliplatino con 5-fluoruracilo (con o sin ácido folínico), la toxicidad propia del 5-fluoruracilo obliga a modificar las dosis habitualmente recomendadas para este producto. La aparición de una diarrea de grado 4 (OMS), de una neutropenia de grado 3 ó 4 (neutrófilos < 1.000/mm3) o de una trombocitopenia de grado 3 ó 4 (plaquetas < 50 x 10/mm3) requiere, además de la adaptación de la dosis de 5-fluoruracilo, una reducción del 25% de la dosis de oxaliplatino. Embarazo y lactancia: hasta la fecha no se dispone de información sobre la seguridad de uso del oxaliplatino en mujeres embarazadas. Basándose en datos preclínicos, probablemente el oxaliplatino es tóxico para el feto a la dosis recomendada en la práctica clínica por lo tanto está contraindicada durante el embarazo. No se ha estudiado el paso del oxaliplatino a la leche materna. El oxaliplatino está contraindicado durante el período de lactancia.
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Interacciones Medicamentosas:
No se ha observado in vitro ningún desplazamiento significativo de la fijación proteica del oxaliplatino con los productos siguientes: eritromicina, salicilato, granisetrón, placlitaxel, valproato de sodio. No se ha realizado ningún estudio clínico para evaluar la interacción del oxaliplatino con el 5-fluorouracilo.
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Sobredosificación:
No hay antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de sobredosificación cabe esperar una agravación de los efectos indeseables. Debe iniciarse vigilancia hematológica, así como tratamiento sintomático de los demás síntomas tóxicos.
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Incompatibilidades:
No asociar a medicamentos o medios alcalinos (especialmente solución básica de 5-fluoruracilo, trometamol) o que contengan cloruros, como cloruro de sodio, a cualquier concentración. No mezclar con otros medicamentos. No usar materiales de inyección I.V. que contengan aluminio, ya que el oxaliplatino puede degradarse en contacto con el aluminio.
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Presentaciones:
Inyectable 50 mg: envase conteniendo 1 frasco. Inyectable 100 mg: envase conteniendo 1 frasco.
(A): Aprobado por el ISP.
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