GRANOCYTE

AVENTIS PHARMA

Lenograstim

Oncológicos y Terapias Relacionadas : Coadyuvantes en Terapias Citostáticas

Composición: Composición del liofilizado: RHuG-CSF 33.6 (como medición del bioensayo in-vitro GNFS-60 en comparación con los estándares internacionales de la OMS para G-CSF humano) 263 mcg. Excipientes: Albúmina Humana; Manitol; Polisorbato 20; Fosfato Disódico c.s.p. pH 6.5. Composición del solvente: Agua para Inyectables 1 ml. Descripción: Contiene lenograstim, una glicoproteína recombinante (rHuG-CSF) equivalente al factor estimulador de colonias granulocíticas humanas aislado de CHU-2, una línea celular humana. Lenograstim se expresa y es glicosilada en un sistema de células de mamífero huésped, células de ovario de hámster chino (CHO). Tanto el producto como el solvente tienen un 5% de sobrellenado. El volumen extraíble de solvente es por lo tanto 1.05 ml para ser usado en la reconstitución del liofilizado para finalmente extraer 1 ml de Granocyte para el uso. El producto reconstituido está formulado como un buffer fosfato acuoso a pH 6.5 conteniendo 5% de manitol, 0.1% albúmina humana y 0.01% de polysorbato 20. Naturaleza y contenido del contenedor: liofilizado en vial (vidrio) + 1 ml de solvente en jeringa pre-llenada (vidrio) + 2 agujas (19G para la reconstitución y 26 G para la administración) o liofilizado en vial (vidrio) + 1 ml de solvente en ampolla (agua para inyectables) para la reconstitución y administración.
Indicaciones: Reducción de la duración de la neutropenia y complicaciones asociadas en los pacientes (con una malignidad no mieloide), que han sufrido un trasplante de médula ósea autólogo o alogénico. Reducción de la duración de la neutropenia severa y sus complicaciones asociadas, en pacientes (con una malignidad no mieloide), a los que se les está realizando un régimen establecido de quimioterapia citotóxica asociada con una significativa incidencia de neutropenia febril. Movilización de células progenitoras periféricas (PBPCs) autólogas. Nota: la seguridad del uso de Granocyte en conjunto con agentes antineoplásicos caracterizados por mielotoxicidad acumulativa o predominantemente vis-á-vis de la línea plaquetaria (nitrosourea, mitomicina) no ha sido establecida. La administración de Granocyte incluso puede aumentar las toxicidades de estos agentes, particularmente plaquetas vis-á-vis.
Posología: La dosis recomendada es de 150 mcg (19.2 M.I.U.) por m2, equivalente a 5 mcg (0.64 M.I.U.) por kg/día para: trasplante de médula ósea, quimioterapia citotóxica establecida, movilización de PBPC después de quimioterapia. Para la movilización de PBPC con Granocyte solo, la dosis recomendada es de 10 mcg. Adultos: Trasplante de médula ósea: debe ser administrado diariamente a la dosis de 150 mcg (19.2 M.I.U.) por m2 por día, como una infusión I.V. diluida en una solución salina isotónica o como una inyección subcutánea, iniciando al día siguiente del trasplante (ver sección de Instrucciones de Uso). La dosis debe continuar hasta que el esperado punto nadir haya pasado y el recuento de neutrófilos retorne a un nivel estable compatible con la suspensión del tratamiento, si es necesario, con un máximo de 28 días consecutivos de tratamiento. Se anticipa que por el día 14 después del trasplante de médula ósea, 50% de los pacientes lograrán la recuperación de la neutropenia. Quimioterapia citotóxica establecida: debe administrarse como una inyección subcutánea diariamente a la dosis recomendada de 150 mcg (19.2 M.I.U.) por m2/día, partiendo al día siguiente de terminado el ciclo de quimioterapia (ver sección de Instrucciones de Uso). La administración diaria debe continuar hasta que el esperado punto nadir haya pasado y el recuento de neutrófilos retorne a un nivel estable compatible con la suspensión del tratamiento, si es necesario, con un máximo de 28 días consecutivos de tratamiento. Aun cuando ocurra un aumento transitorio de los neutrófilos en los 2 primeros días de tratamiento, con la continuación del tratamiento el subsecuente punto nadir habitualmente ocurrirá más temprano y se recuperará más rápido. Movilización de células sanguíneas progenitoras periféricas (PBPC): después de la quimioterapia, debe administrarse como una inyección subcutánea diariamente a la dosis recomendada de 150 mcg (19.2 M.I.U.) por m2/día, partiendo al día siguiente de terminado el ciclo de quimioterapia (ver sección de Instrucciones de Uso). La administración diaria de Granocyte debe continuar hasta que haya pasado el esperado punto nadir y el recuento de neutrófilos retorne a un nivel estable compatible con la suspensión del tratamiento. La leucoforesis debe realizarse cuando el recuento de leucocitos post-nadir esté aumentando o después del recuento de células CD34+ en sangre con un método validado. En aquellos pacientes que no han tenido una quimioterapia extensa, una leucoforesis frecuentemente suficiente como para obtener una producción mínima aceptable ( ³ 2.0 x 106 células CD34+ por kg ). Para la movilización de PBPC con Granocyte solo, debe administrarse por inyección subcutánea diariamente a la dosis recomendada de 10 mcg (1.28 M.I.U.) por kg/día por 4 a 6 días. La leucoforesis debe realizarse entre los días 5 y 7. En pacientes que no han tenido una quimioterapia extensa, una leucoforesis es suficiente para obtener una producción mínima aceptable ( ³ 2.0 x 106 células CD34+ por kg). Esta terapia sólo debe ser realizada en colaboración con centros experimentados en oncología y/o hematología. Ancianos: los estudios clínicos realizados con Granocyte incluyen un pequeño número de pacientes mayores de 70 años, pero no se han realizado estudios específicos, por lo que no se puede recomendar una dosificación específica. Niños: la seguridad y eficacia de Granocyte han sido establecidas en niños mayores de 2 años en trasplante de médula ósea. Instrucciones de uso: agregar asépticamente el contenido de 1ampolla o de 1 jeringa pre-llenada del solvente (agua para inyectables) al vial de Granocyte: 1.05 ml de Granocyte 34. Agitar suavemente hasta completar la dilución (alrededor de 5 segundos). Administrar inmediatamente. En el caso de inyección I.V., la dilución debe realizarse en una solución de cloruro de sodio al 0.9%. No se recomienda la dilución de Granocyte 34 (33.6 M.I.U./vial) a concentraciones menores de 0.32 M.I.U./ml (2.5 mcg/ml). De ninguna manera 1 vial del producto reconstituido debe ser diluido en menos de: 100 ml para Granocyte 34. Cuando Granocyte se diluye en una solución salina es compatible con las bolsas para inyectables comúnmente usadas (cloruro de polivinilo).
Efectos Colaterales: En caso de trasplante de médula: es necesario prestar particular atención a la recuperación plaquetaria, ya que en los estudios doble ciego realizados con placebo el recuento plaquetario medio en los pacientes tratados con Granocyte fue inferior al del grupo tratado con placebo, sin embargo esto no resultó en un aumento de la incidencia de efectos adversos relacionados a sangramientos, y el número promedio de días entre el trasplante de médula ósea a la última infusión de plaquetas fue similar en ambos grupos. Los efectos indeseables más frecuentes constatados (15% en al menos, 1 grupo de tratamiento) ocurrieron con igual frecuencia en pacientes tratados con placebo y Granocyte. Estos eventos adversos fueron aquellos encontrados habitualmente con los regímenes condicionantes y aparentemente no tuvieron relación con Granocyte, el cual no los previno. Consistieron en infección/inflamación de la cavidad bucal, fiebre, diarrea, rash, dolor abdominal, vómitos, alopecia, sepsis e infección. El efecto de Granocyte en la incidencia de la enfermedad de injerto contra el huésped no ha sido determinado acuciosamente. En neutropenia inducida por quimioterapia: la seguridad del uso de Granocyte con agentes antineoplásicos con toxicidad medular acumulativa o toxicidad vis-á-vis de la línea plaquetaria no ha sido establecida (nitrosurea, mitomicina). El uso de Granocyte puede llevar a un aumento de la toxicidad particularmente plaquetas vis-á-vis. En los estudios controlados con placebo, Granocyte se ha tolerado bien, con una incidencia de efectos indeseables igual a la constatada con placebo. Los efectos indeseables reportados más frecuentemente han sido: alopecia, náuseas, vómitos, fiebre, cefaleas. Similar a aquellos observados en los pacientes con cáncer y tratados con quimioterapia. En los pacientes tratados con Granocyte se ha observado un ligero aumento de dolor óseo (alrededor de 10%) y una reacción en el punto de la inyección (alrededor del 5%).
Contraindicaciones: No debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida al producto o a sus constituyentes. No debe ser utilizado con el fin de aumentar las dosis de la quimioterapia citotóxica por encima de las dosis establecidas y los esquemas posológicos establecidos, ya que la droga puede reducir la mielotoxicidad pero no la toxicidad total de las drogas citotóxicas. No debe ser administrado concurrentemente con la quimioterapia citotóxica. No debe ser administrado a pacientes portadores de una afección maligna mieloide.
Advertencias: Crecimiento celular maligno: los factores estimuladores de colonias de granulocitos pueden promover el crecimiento de las células mieloides in vitro y se han podido observar efectos semejantes en algunas células no mieloides in vitro. La seguridad y la eficacia de la administración en pacientes afectados de mielodisplasia, de leucemia mieloide aguda o de leucemia mieloide crónica, no han sido establecidas. En consecuencia, y debido a la posibilidad de crecimiento tumoral, no debe ser utilizado en ninguna afección mieloide maligna. Los ensayos clínicos no han establecido si Granocyte influye sobre la progresión de los síndromes mielodisplásicos hacia una leucemia mieloide aguda. Se requiere prudencia en caso de utilización de Granocyte en cualquier estado mieloide pre-maligno. Ya que algunos tumores sin característica específica pueden presentar excepcionalmente un receptor al G-CSF, debe tenerse precaución si se observa un crecimiento tumoral inesperado concomitante con el tratamiento con el rHuG -CSF. Leucocitosis: no se ha observado ningún recuento de leucocitos superior a 50 x 109/l en 174 pacientes tratados con 5 mcg/kg/día (0.64 M.I.U./kg/día), después de un trasplante de médula ósea. Recuento de glóbulos blancos superior o igual a 70 x 109/l o mayores han sido observado en menos de un 5% de los pacientes que habrían recibido quimioterapia citotóxica y que fueron tratados con 5 mcg/kg/día (0.64 M.I.U./kg/día). No se observó ningún efecto indeseable atribuido a este grado de leucocitosis. Sin embargo, dados los riesgos potenciales ligados a una leucocitosis severa, debe realizarse un recuento de los glóbulos blancos a intervalos regulares durante un tratamiento con Granocyte. Si la cuenta de leucocitos es superior a 50 x 109/l, después del esperado punto nadir, el tratamiento con Granocyte debe ser discontinuado inmediatamente. Sin embargo, durante el período de administración de Granocyte para la movilización de PBPC, esté no debe ser administrado si el recuento de leucocitos se eleva a > 70 x 109/l. Riesgos asociados a la intensificación de las dosis de quimioterapia: la seguridad y la eficacia de Granocyte no se han establecido en los casos de quimioterapia intensificada. Granocyte no debe ser utilizado para disminuir, más allá de los límites establecidos, los intervalos entre los ciclos de quimioterapia y/o para aumentar las dosis. En un estudio de fase II de intensificación de quimioterapia, con Granocyte las toxicidades no-mieloides resultaron ser los factores limitantes. Precauciones especiales en movilización de células sanguíneas progenitoras periféricas: Elección del método de movilización: estudios clínicos realizados en la misma población de pacientes y evaluados en el mismo laboratorio han demostrado que la movilización de PBPC, fue mayor cuando el Granocyte fue usado después de la quimioterapia que cuando fue usado solo. Sin embargo la elección entre los 2 métodos de movilización debe ser considerada en relación al objetivo general para el tratamiento de ese individuo. Exposición previa a agentes citotóxicos: los pacientes que han tenido previamente terapia mielosupresora extensa, pueden no mostrar una suficiente movilización de PBPC como para lograr una producción mínima aceptable ( ³ 2.0 x 106 CD34+ células por kg) y por tanto una adecuada reconstrucción hematológica. Un programa de trasplante PBPC debe ser definido temprano en el curso del tratamiento del paciente y debe ponerse especial atención en el número de PBPC movilizado antes de la administración de altas dosis de quimioterapia. Si la producción es baja, el programa de trasplante PBPC debe ser reemplazado por otras formas de tratamiento. Evaluación de la producción de células progenitoras: debe ponerse particular atención al método de cuantificación de la producción de células progenitoras ya que el resultado del análisis de células CD34+ por citometría de flujo puede variar entre laboratorios. La recomendación de un mínimo de ³ 2.0 x 106 CD34+ células por kg está basada en experiencia publicada con el fin de lograr una adecuada reconstitución hematológica. Hasta ahora la cantidad mínima de CD34+ no está bien definida. Una carga mayor de ³ 2.0 x 106 CD34+ células por kg se ha asociado con una recuperación más rápida, incluyendo plaquetas, mientras que una carga más baja resulta en una recuperación más lenta. Otras precauciones especiales: la seguridad y la eficacia de Granocyte no se han establecido en los pacientes portadores de una alteración severa de las funciones hepática o renal. En los pacientes que presentan una disminución sustancial de las células progenitoras mieloides (por ejemplo, debido a un tratamiento radioterápico o quimioterápico intensivo anterior), la respuesta neutrófila a veces está disminuida, y la tolerancia de Granocyte no se ha establecido.
Precauciones: Embarazo y lactancia: la seguridad no ha sido establecida en la mujer embarazada. Los estudios realizados en la rata y en el conejo no han evidenciado efectos teratogénicos. Se ha observado un aumento del número de abortos en el conejo pero no se ha constatado ninguna malformación. En la mujer embarazada, el riesgo potencial de la utilización de Granocyte para el feto debe ser evaluado en función del beneficio terapéutico esperado. No se recomienda administrar Granocyte a mujeres durante el período de lactancia, dado que no se conoce la posibilidad de excreción de Granocyte en la leche materna. Efecto en la capacidad de manejar y operar maquinaria: ninguno.
Interacciones Medicamentosas: Dada la sensibilidad a la quimioterapia citotóxica de las células mieloides en división rápida, no se recomienda la utilización de Granocyte en el período que va desde 1 día antes hasta 1 día después de terminar la quimioterapia. Las posibles interacciones con otros factores de crecimiento hematopoyético y con citoquinas, aún no han sido investigadas en estudios clínicos.
Sobredosificación: En animales, los estudios de toxicidad aguda (hasta 1000 mcg/kg/día en el ratón) y de toxicidad subaguda (hasta 100 mcg/kg/día en el mono) han mostrado que los efectos de la sobredosificación se limitan a un efecto farmacológico exagerado y reversible. En el hombre, dosis de hasta 40 rHuG-CSF no han provocado efectos tóxicos, salvo dolores músculo-esqueléticos. Los efectos de la sobredosis de Granocyte no se han establecido. La suspensión del tratamiento provoca habitualmente una disminución de los neutrófilos de un 50% dentro de 1 ó 2 días, con un retorno a valores normales entre los días 1 y 7. En 1 paciente de cada 3 tratado con Granocyte a la dosis más alta de 40 mcg/kg/día (5.12 M.I.U./kg/día) se ha observado un recuento leucocitario en torno a 50 x 109/l, hacia el 5º día de tratamiento.
Incompatibilidades: No se recomienda la dilución de Granocyte 34 (33.6 M.I.U./vial) a concentraciones menores de 0.32 M.I.U./ml (2.5 mcg/ml).
Conservación: Expiración: debe almacenarse en refrigeración entre +2º C y +8ºC donde la vida media es de 2 años. Precauciones de almacenamiento: cortas exposiciones de los viales a temperaturas elevadas (hasta 2 semanas a 30ºC) no afectan la estabilidad del producto. No debe reconstituirse ni diluirse más allá de 24 horas antes de su administración y las soluciones deben almacenarse refrigeradas a 2 - 8ºC. Los viales de Granocyte son para una dosis única. Después de la reconstitución en agua para inyección, tal como se recomienda, el producto es estable durante 24 horas a 25ºC. No se ha observado ninguna disminución de la actividad con una dilución a la concentración final no menor de 0.32 M.I.U.7 ml (2.5 mcg/ml) para Granocyte 34 (33.6 M.I.U./vial).
Presentaciones: Envase conteniendo vial de liofilizado, 1 ml de solvente en jeringa pre-llenada y 2 agujas (19G para la reconstitución y 26G para la administración). Envase conteniendo vial de liofilizado y 1 ml de solvente en ampolla (agua para inyectables) para la reconstitución y administración.