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Composición:
Cada frasco-ampolla contiene: Ifosfamida 1 g.
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Acción Terapéutica:
Citostático. Antineoplásico.
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Indicaciones:
El producto utilizado con otros agentes antineoplásicos de probada eficacia clínica está indicado para la quimioterapia de cáncer broncopulmonar de mama, de ovarios, del área otorrinolaringológica, testicular y sus metástasis. Debe ser utilizado en combinación con un agente profiláctico para la cistitis hemorrágica, como mesna.
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Propiedades:
Farmacología: se ha demostrado que la ifosfamida requiere activación metabólica por las enzimas de microsomas hepáticos para producir metabolitos biológicamente activos. La activación ocurre por hidroxilación en el átomo 4 del anillo de carbono para formar un producto intermedio inestable, 4-hidroxi-ifosfamida. Este metabolito rápidamente degrada al metabolito urinario estable 4-aceto-ifosfamida. La apertura del anillo resulta en la formación del metabolito urinario estable, 4-carboxi-ifosfamida. Se ha demostrado que estos metabolitos urinarios no son citotóxicos. También fueron encontrados N, N-bis (2-cloroetil)-ácido fosfórico diamida (isofosforamida) y acroleína. La oxidación enzimática de las cadenas laterales cloro-etilo y la subsecuente dealquilación producen los principales metabolitos urinarios, dicloroetilifosfamida y dicloroetil ciclofosfamida. Se ha demostrado que los metabolitos alquilados de ifosfamida interactúan con el DNA. La incubación in vitro de DNA con ifosfamida activada ha producido fosfotriésteres. El tratamiento de núcleos de células intactas también puede resultar en la formación de cadenas cruzadas de DNA-DNA. La reparación de DNA posiblemente ocurra en las células en estadios G-1 y G-2. Ifosfamida exhibe una farmacocinética dosis-dependiente en humanos. Con dosis simples de 3.8 g/m2 a 5 g/m2, las concentraciones en plasma decaen en forma bifásica y la vida media de eliminación terminal promedio es de alrededor de 15 horas. Con dosis de 1.6 g/m2/día a 2.4 g/m2/día, la caída en plasma es monoexponencial y la vida media de eliminación terminal es de alrededor de 7 horas. Ifosfamida es extensamente metabolizada en seres humanos y los pasos metabólicos parecen ser saturados con altas dosis. Después de la administración de dosis de 5 g/m2 de ifosfamida radiomarcada con 14C, del 70% al 86% de la radiactividad administrada fue recuperado en la orina, siendo excretado alrededor del 61% de la dosis como compuesto madre. Con dosis de 1.6 g/m2 a 2.4 g/m2, sólo el 12% al 18% de la dosis fue excretado en la orina como droga sin cambios dentro de las 72 horas. Dos diferentes derivados dicloroetilados de ifosfamida, 4-carboxi-ifosfamida, el ácido tiodiacético y conjugados cisteína de ácido cloroacético han sido identificados como los principales metabolitos urinarios de ifosfamida en seres humanos y sólo pequeñas cantidades de 4-hidroxi-ifosfamida y acroleína estuvieron presentes. Pequeñas cantidades (nmol/ml) de ifosfamida, mostaza y 4-hidroxi-ifosfamida se detectan en plasma humano. Es necesario el metabolismo de ifosfamida para la generación de especies biológicamente activas y, aunque el metabolismo es extenso, hay muchas variaciones entre pacientes.
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Posología:
El producto debe ser administrado por vía I.V. en dosis de 1.2 g/m2/día durante 5 días consecutivos. El tratamiento debe repetirse cada 3 semanas o después de la recuperación de la toxicidad hematológica (plaquetas = 100.000/mcl, leucocitos = 4.000/ml). Para prevenir la toxicidad de la vejiga, el producto debe ser administrado con gran hidratación, que consista en un mínimo de 2 litros de fluido oral o I.V. por día. Un protector, como mesna, debe ser utilizado para prevenir la cistitis hemorrágica. Debe administrarse como una infusión I.V. lenta que dure como mínimo 30 minutos. En casos refractarios al tratamiento, se puede realizar una aplicación de 80 mg/kg de peso corporal (= 3.2 g/m2) por día durante 2 a 3 días consecutivos. En caso de perfusión continua, administrar durante 24 horas una dosis de 125 a 200 mg/kg de peso corporal como máximo (= 5 a 8 g/m2 como máximo) acompañada de mesna. La solución para la perfusión (ver Preparación de la solución), se administra diluida en 3 litros de solución de glucosa al 5% o de cloruro de sodio al 0.9%. Aunque el producto ha sido administrado a un pequeño número de pacientes con función hepática o renal comprometida, no se han conducido estudios para establecer los esquemas de dosis óptimas de ifosfamida en esos pacientes. Forma y duración de la aplicación: el medicamento puede ser administrado por vía I.V. no sólo de forma fraccionada durante varios días sino como dosis única (perfusión continua durante 24 horas); acompañada de uroprotección, conforme a las prescripciones establecidas para mesna. La terapia no debe ser repetida antes de las 3 a 4 semanas. Los intervalos deben ser fijados en función del hemograma y de los tiempos necesarios para que el paciente se restablezca de los eventuales efectos secundarios o de manifestaciones simultáneas. Preparación de la solución: para la preparación de una solución isotónica de una concentración máxima del 4%, se disuelve el contenido del frasco-ampolla en las siguientes cantidades de preparaciones inyectables: potencia de la dosis: 1 g; cantidad de diluyente: 25 ml. La sustancia se disuelve fácilmente si, después de haber inyectado el agua para preparación de inyectables, se agita vigorosamente el vial durante ½ a 1 minuto. Si la disolución no se completa inmediatamente dejar reposar la solución durante algunos minutos. Las soluciones reconstituidas son química y físicamente estables durante 48 horas a no más de 8º C. Para la administración por perfusión I.V. breve (alrededor de 30 minutos), diluir la solución preparada de Holoxan con 250 ml de solución de glucosa al 5%, de solución de cloruro de sodio al 0.9% o de solución de Ringer. La perfusión continua durante 24 horas de dosis elevadas de Holoxan se aplica con éxito, por ejemplo, en caso de sarcoma. La dosis (5 g/m2) se diluye en 3 litros de solución de glucosa al 5% o de cloruro de sodio al 0.9%, con administración simultánea de mesna en una proporción de 1:1, inyección en bolo de mesna antes del tratamiento y perfusión de mesna durante 12 horas después del tratamiento. Precauciones durante la preparación del producto: debe considerarse el apropiado manejo y descarte de drogas oncológicas. Pueden ocurrir reacciones cutáneas asociadas con la exposición accidental al producto. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución preparada entra en contacto con la piel o mucosa, lavar de inmediato la piel con agua y jabón o enjuagar la mucosa con abundante cantidad de agua.
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Efectos Colaterales:
En pacientes que reciben el producto como terapia única, las toxicidades dosis-limitantes son la mielosupresión y la urotoxicidad. El fraccionamiento de las dosis, una vigorosa hidratación y la administración de un protector como mesna, reducen en forma significativa la incidencia de hematuria, especialmente la hematuria intensiva, asociada con cistitis hemorrágica. Con dosis de 1.2 g/m2/día durante 5 días consecutivos, cuando se registran casos de leucopenia, éstos son usualmente leves a moderados. Otros efectos colaterales significativos incluyen alopecia, náuseas, vómitos y toxicidades en sistema nervioso central. Toxicidad hematológica: la mielosupresión está relacionada con la dosis y es dosis-limitante. Consiste principalmente en leucopenia y, en menor grado, en trombocitopenia. Aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con dosis de 1.2 g/m2/día de ifosfamida como agente único, durante 5 días consecutivos, presentan una cuenta leucocitaria < 300/mcl. Con este nivel de dosis, se registra trombocitopenia (plaquetas < 100.000/mcl) en alrededor del 20% de los pacientes. Con dosis superiores la leucopenia fue generalizada y con dosis de 10 a 12 g/m2/ciclo, la mitad de los pacientes tuvo cuentas leucocitarias por debajo de los 1.000/mcl y el 8% de los pacientes tuvo cuentas de plaquetas de menos de 50.000/mcl. La mielosupresión fue usualmente reversible y el tratamiento puede ser administrado cada 3 a 4 semanas. Cuando ifosfamida puede ser utilizada en combinación con otros agentes mielosupresores, pueden ser necesarios ajustes en la dosis. Los pacientes que experimentan mielosupresión severa corren el riesgo potencial de infectarse. Sistema digestivo: en el 58% de los pacientes se manifiestan vómitos y náuseas. Generalmente se los controla con terapia antiemética estándar. Otros efectos colaterales gastrointestinales incluyen anorexia, diarrea y, en algunos casos, constipación. Sistema urinario: la urotoxicidad consiste en cistitis hemorrágica, disuria y otros síntomas de irritación de vejiga. En el 6% a 92% de los pacientes tratados se observó hematuria, siendo su incidencia y severidad significativamente reducidas usando vigorosa hidratación, un esquema de dosis fraccionadas y un protector como mesna. Con dosis diarias de 1.2 g/m2 durante 5 días consecutivos sin un protector, se observa hematuria microscópica en la mitad de los pacientes y hematuria importante en alrededor del 8%. En el 6% de los pacientes tratados con ifosfamida como agente único se observó toxicidad renal. Los signos clínicos, como elevación del nitrógeno ureico en sangre o la creatinina en suero o disminución en el clearance de creatinina, fueron usualmente transitorios. Muy posiblemente estuvieron relacionados con daño tubular. Algunos pacientes (alrededor del 31%) informaron acidosis metabólica, acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi. Se recomienda un estrecho control de las químicas séricas y urinarias incluyendo fósforo, potasio, fosfatasa alcalina y otros apropiados estudios de laboratorio. Sistema nervioso central: en el 12% de los pacientes tratados con el producto se han observado efectos sobre el sistema nervioso central. Los informados con más frecuencia han sido somnolencia, confusión, psicosis depresiva y alucinaciones. Otros síntomas menos frecuentes incluyen vahídos, desorientación y mal funcionamiento del nervio craneano. Ocasionalmente fueron informados ataques y coma. La incidencia de toxicidad sobre el SNC puede ser superior en pacientes con función renal alterada. Otros: en el 83% de los pacientes tratados con ifosfamida como agente único se observó alopecia. En combinación, esta incidencia puede ser tan alta como del 100%, dependiendo de los otros agentes incluidos en el régimen quimioterápico. Frecuentemente se han observado perturbaciones de la función de las glándulas genitales. Ocasionalmente, puede presentarse aumento de las enzimas hepáticas o bilirrubina. Raramente se ha informado flebitis, fiebre, estomatitis, polineuropatía y reacciones de hipersensibilidad.
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Contraindicaciones:
Hipersensibilidad conocida al principio activo. Pacientes con cistitis hemorrágica aguda. Pacientes con severa depresión de la función de la médula ósea (especialmente aquellos tratados anteriormente con citostáticos o rayos). Pacientes con insuficiencia renal.
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Advertencias:
Sistema urinario: frecuentemente han sido informados efectos colaterales urotóxicos asociados con el uso del producto. Se recomienda llevar a cabo un análisis de orina completo antes de cada dosis de ifosfamida. Si se presenta hematuria microscópica, deberá suspenderse la administración del producto hasta una completa resolución del cuadro. Al reiniciar el tratamiento, la droga debe ser administrada con una gran hidratación oral o parenteral. Sistema hematopoyético: cuando el producto es administrado en combinación con otros productos quimioterápicos, con frecuencia se observan cuadros de mielosupresión. Se recomienda un estrecho control hematológico. Antes de cada administración y a intervalos apropiados, se debe llevar a cabo un análisis de leucocitos, plaquetas y hemoglobina. A menos que sea clínicamente esencial, la ifosfamida no debe ser administrada a pacientes con una cuenta leucocitaria por debajo de los 2.000/mcl o una cuenta plaquetaria por debajo de los 50.000/mcl. Sistema nervioso central: después de la terapia con ifosfamida, se han informado algunas manifestaciones neurológicas que consisten en somnolencia, confusión, alucinaciones y, en casos aislados, coma. La aparición de estos síntomas requiere la interrupción de la terapia. Los síntomas usualmente han sido reversibles y debe instituirse terapia de mantenimiento hasta su completa resolución.
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Precauciones:
Generales: el producto debe ser administrado con cuidado a pacientes con función renal deteriorada, así como también a aquellos con reserva comprometida de la médula ósea, indicada por leucopenia, granulocitopenia, extensas metástasis en médula ósea, terapia previa con rayos o terapia anterior con otros agentes citotóxicos. Test de laboratorio: durante el tratamiento, debe controlarse regularmente el perfil hematológico del paciente (particularmente neutrófilos y plaquetas) para determinar el grado de supresión hematopoyética. La orina también debe ser controlada regularmente, por la posible aparición de glóbulos rojos que generalmente precede a la cistitis hemorrágica. En caso de pacientes con insuficiencia renal o hepática detectada al comenzar el tratamiento, se recomienda controlar con frecuencia los parámetros de laboratorio durante la terapia con Holoxan. En pacientes diabéticos, deben controlarse regularmente los niveles de glucosa en sangre, a fin de modificar la dosis de la terapia antidiabética. Curación de heridas: la ifosfamida puede interferir con la normal curación de heridas. Uso durante el embarazo: los estudios en animales indican que la droga es capaz de producir mutaciones genéticas y daño en microsomas in vitro. Han sido observados efectos embriotóxicos y teratogénicos en ratones, ratas y conejos con dosis 0.05 a 0.075 veces la dosis utilizada en seres humanos. Ifosfamida puede producir daño fetal cuando es administrada a mujeres embarazadas. Si el producto es utilizado durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe la droga, la paciente debe ser advertida del potencial riesgo para el feto. Uso durante la lactancia: la ifosfamida es excretada en la leche materna. Debido al potencial de efectos adversos serios y a la carcinogénesis demostrada para ifosfamida en estudios llevados a cabo en especies animales, debe decidirse entre discontinuar la lactancia o interrumpir la administración de la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Uso en pediatría: no se han establecido la seguridad y la eficacia de la droga en niños.
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Interacciones Medicamentosas:
Durante la terapia con ifosfamida, debe minimizarse la administración de medicaciones con efectos sobre el SNC, incluyendo antieméticos, tranquilizantes, narcóticos y antihistamínicos, dado que existe riesgo de inducción enzimática y, en consecuencia, de aumento del metabolismo de la ifosfamida. En caso de administración simultánea con warfarina, puede disminuir la coagulación sanguínea y aumentar el riesgo de hemorragia. La administración previa o simultánea de cisplatino puede aumentar la toxicidad renal, hematológica y a nivel del SNC de la ifosfamida. La ifosfamida puede aumentar la reacción de la piel al tratamiento con rayos. La administración de una vacuna simultáneamente a la de un inmunosupresor y de ifosfamida conduce a una disminución en la respuesta a la vacuna.
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Sobredosificación:
No se conoce antídoto específico para la ifosfamida. El tratamiento de la sobredosis debe incluir medidas generales de mantenimiento de acuerdo al cuadro que se presente, para mantener los signos vitales del paciente. Se recomienda llevar a cabo transfusión sanguínea en caso de anemia sintomática, profilaxis antibiótica y antimicótica en caso de granulocitopenia < 500/ml y concentraciones de trombocitos en caso de plaquetas < 20.000/ml. Para prevenir las manifestaciones de urotoxicidad, administrar una dosis de mesna durante un tiempo apropiado. En caso de sobredosis, comunicarse inmediatamente con una unidad toxicológica de urgencias.
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Conservación:
Conservar a menos de 25º C.
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Presentaciones:
Envase conteniendo 1 frasco-ampolla.
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