TASMAR

ROCHE

Tolcapone

Sistema Nervioso Central : Antiparkinsonianos

Composición: Tasmar 100 mg: cada comprimido laqueado contiene: Tolcapone 100 mg. Tasmar 200 mg: cada comprimido laqueado contiene: Tolcapone 200 mg.
Indicaciones: Tasmar está indicado para usarlo en combinación con levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa en pacientes con Parkinson idiopático con fluctuaciones que no pueden ser controladas satisfactoriamente con tratamientos alternativos asociados a la levodopaterapia. Debido al riesgo de una hepatitis fulminante, aguda y potencialmente fatal, Tasmar no se debe considerar como la terapia auxiliar de primera línea para asociarlo con levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa (ver Sección Efectos Colaterales). Por el riesgo de daño hepático y, puesto que Tasmar cuando es efectivo proporciona notorios beneficios sintomáticos, el paciente que no muestra un beneficio clínico sustancial después de 3 semanas de iniciado el tratamiento, debería ser retirado del tratamiento con Tasmar.
Propiedades: Mecanismo de acción: Tasmar es un inhibidor de uso oral, selectivo y reversible de la catecol O-metiltransferasa (COMT), enzima que metaboliza la levodopa al metabolito inactivo 3-O-metildopa y a la dopamina en 3 metoxi-tiramina. Por este mecanismo, al ser administrado en forma concomitante con levodopa y un inhibidor de la dopa-decarboxilasa (levodopaterapia standard de la enfermedad de Parkinson), determina niveles plasmáticos de levodopa más estables. Con estos niveles plasmáticos sostenidos de levodopa se obtiene una estimulación dopaminérgica más constante en el cerebro, lo que ayuda a mejorar la respuesta sintomática. Esto permite además, reducir la dosis diaria de levodopa. La administración conjunta de Tasmar con la levodopaterapia indicada, aumenta al doble la biodisponibilidad relativa (AUC) de la levodopa. Esto se debe a que disminuye el clearance total de la levodopa en el organismo, lo cual prolonga su vida media de eliminación (t1/2ß). En general, no son afectados el peak plasmático promedio de la levodopa, la concentración plasmática máxima (Cmáx) de la levodopa, ni el tiempo en alcanzar la concentración plásmática máxima (tmáx). El inicio del efecto se presenta después de la primera dosis y se mantiene a lo largo de todo el tratamiento. El efecto máximo ocurre con 100-200 mg de tolcapone. Al administrar levodopa/(benserazida o carbidopa) en conjunto con tolcapone, los niveles plasmáticos de 3-OMD disminuyen en forma considerable y en directa dependencia con la dosis de Tasmar. El efecto de Tasmar en la farmacocinética de levodopa es similar con todas las fórmulas farmacéuticas que contengan levodopa/benserazida y levodopa/carbidopa. Puesto que Tasmar debe ser utilizado en combinación con levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa, la información de prescripción para estas preparaciones de levodopa se puede también aplicar en su uso concomitante con Tasmar. Eficacia: en la dosis terapéutica propuesta (100 y 200 mg 3 veces al día), Tasmar disminuye en un 20-30% el período OFF en los pacientes con fluctuaciones en tratamiento con levodopa/benserazida y/o levodopa/carbidopa. Tasmar permite una importante reducción de la terapia de L-DOPA en pacientes que sufren fluctuaciones en su mal de Parkinson y disminuye la necesidad de aumentar la dosis de L-DOPA en pacientes que no presentan fluctuaciones. En estudios de hasta 1 año de duración, se ha demostrado que el efecto de Tasmar se mantiene tanto en pacientes que presentan fluctuaciones como en los que no las presentan. Farmacocinética: en rangos terapéuticos, la farmacocinética de Tolcapone es líneal e independiente de la co-administración de levodopa/inhibidor (benserazida y carbidopa). Absorción: Tolcapone se absorbe en forma rápida, con un tmáx de aproximadamente 2 horas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis oral es de alrededor de un 65%. En su posología de 3 dosis diarias de 100 ó 200 mg Tolcapone no se acumula. En estas dosis, la concentración plasmática máxima (Cmáx) es de aproximadamente 3 mcg/ml y 6 mcg/ml, respectivamente. Los alimentos retardan la absorción de Tolcapone, pero la biodisponibilidad relativa de una dosis ingerida con alimentos todavía es del 80-90%. Distribución: el volumen de distribución de Tolcapone es pequeño (Vss = 9 1). Tolcapone no se distribuye ampliamente en los tejidos debido a su alta unión a las proteínas plasmáticas (> 99.9%). Los experimentos in vitro han demostrado que tolcapone se une principalmente con la seroalbúmina. Metabolismo: tolcapone se metaboliza casi completamente antes de excretarse, encontrándose en la orina solamente 0.5% de la dosis en forma intacta no metabolizado. La transformación metabólica principal de Tolcapone es su conjugación a glucurónido inactivo. Además, el compuesto es metilado por la COMT a 3-O-metil-Tolcapone y mediante el citocromo P450 3A4 y P450 2A6 es transformado a un alcohol primario que luego se oxida a ácido carboxílico. La reducción alternativa a un compuesto aminado, así como su subsecuente N-acetilación, se produce en menor cantidad. Tras su administración oral, el 60% del total del fármaco se excreta en la orina y el 40% en las deposiciones. Eliminación: Tolcapone es una droga con un bajo índice de extracción (índice de extracción = 0.15) con una depuración sistémica moderada de alrededor de 7 l/h. La vida media de eliminación de Tolcapone (t1/2ß) es de aproxidamente 2 horas. Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: Deterioro hepático: la enfermedad hepática no cirrótica moderada no influye en la farmacocinética de Tolcapone. Sin embargo, en pacientes que sufren de cirrosis hepática moderada, el clearance de Tolcapone no unido a proteínas se reduce en aproximadamente un 50%. Esta reducción puede aumentar al doble la concentración promedio de la droga libre. Deterioro renal: no se han realizado investigaciones farmacocinéticas específicas de Tolcapone en pacientes con deterioro renal. La información obtenida en más de 400 pacientes revela que en un amplio rango de valores de creatinina (30-130 ml/min.), la farmacocinética de Tolcapone no se ve afectada por la función renal. Esto se puede explicar por el hecho de que sólo una cantidad insignificante de Tolcapone intacto se excreta a través de la orina, y que el principal metabolito, Tolcapone-glucurónido inactivo, se excreta tanto a través de la orina como a través de la bilis (deposiciones). Estabilidad: este medicamento no debe ser utilizado después de su fecha de vencimiento (EXP) impresa en el envase.
Posología: Dosis estándar: la dosis recomendada de Tasmar es de 100 mg 3 veces al día, siempre como terapia adjunta a levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa. Sólo en circunstancias excepcionales, cuando el beneficio clínico previsto justifique el mayor riesgo de reacciones hepáticas, se podrá aumentar la dosis a 200 mg 3 veces al día (Ver Precauciones y Efectos Colaterales). Se deberán controlar las pruebas de función hepática (transaminasas ALT y AST, conocidas también como SGOT y SGPT, respectivamente) antes de comenzar el tratamiento con Tasmar y luego cada 2 semanas, durante los 12 primeros meses. (Ver Precauciones y Efectos Colaterales). Si no se observa un beneficio clínico mayor con una dosis de 200 mg 3 veces al día, se debe volver a la dosis de 100 mg 3 veces al día. En los ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes requirieron una disminución de sus dosis diarias de levodopa, si ésta era mayor de 600 mg o si los pacientes presentaban diskinesia moderada o severa. Es necesario tener presente estos factores, así como la sensibilidad de los pacientes a los cambios de dosis de levodopa, cuando se decide disminuir la dosis diaria de levodopa al iniciar la terapia con Tasmar. En los ensayos clínicos, la reducción promedio de la dosis diaria de levodopa fue cerca de un 30% en aquellos pacientes que la requirieron. Si Tasmar se aumenta a 200 mg 3 veces al día, puede ser necesario un mayor ajuste de levodopa. En raros casos, las reducciones excesivas de levodopa provocaron un síndrome semejante al síndrome neuroléptico maligno (SNM). (Ver sección Precauciones y Efectos Colaterales). Durante el tratamiento con Tasmar, la dosis de levodopa se debe ajustar en el nivel adecuado para optimizar el beneficio clínico de la terapia de combinación. No se debe exceder la dosis terapéutica máxima de 200 mg 3 veces al día, puesto que no existe evidencia de una eficacia adicional con dosis más altas. Tasmar se administra en forma oral, 3 veces al día; la primera dosis del día de Tasmar se debe ingerir junto con la primera dosis del día de una preparación de levodopa y las dosis siguientes deben ser administradas aproximadamente 6 y 12 horas más tarde. Tasmar se puede ingerir con o sin alimentos; también se puede combinar con todas las fórmulaciones existentes de levodopa/benserazida y levodopa/carbidopa. Instrucciónes posológicas especiales: Pacientes con función hepática deteriorada: los pacientes con evidencias de enfermedad hepática y/o elevaciones de las transaminasas hepáticas por encima del límite normal superior (LNS) no deben ser tratados con Tasmar (ver Contraindicaciones, Precauciones y Efectos Colaterales). Pacientes con función renal deteriorada: no se requiere un ajuste de la dosis de Tasmar en pacientes que sufren un deterioro renal leve o moderado. La seguridad de Tasmar no ha sido estudiada en individuos con un clearance de creatinina inferior a 30 ml/min.
Efectos Colaterales: Experiencia en ensayos clínicos: los efectos adversos más comúnmente observados asociados con el uso de Tasmar fueron: diskinesia, náuseas, trastornos del sueño, anorexia y diarrea. En los ensayos clínicos, el único efecto adverso que, generalmente, llevó a discontinuar el tratamiento con Tasmar fue la diarrea, que provocó una discontinuación de un 4% y 5% superior al placebo con las dosis de 100 mg o 200 mg 3 veces al día, respectivamente (ver también Precauciones). Transaminasas hepáticas elevadas: aumentos 3 veces mayores al límite normal superior de la alanina aminotransferasa (ALT) se observaron en un 1% de los pacientes que recibieron Tasmar 100 mg 3 veces al día y en un 3% de los pacientes que recibieron Tasmar 200 mg 3 veces al día. Estos aumentos fueron casi el doble en las mujeres. Por lo general, aparecieron dentro de las 6-12 semanas después de iniciado el tratamiento y no se asociaron con ningún signo o síntoma clínico. En casi la mitad de los casos, los niveles de transaminasas volvieron en forma espontánea a los valores basales aún cuando los pacientes continuaban con el tratamiento con Tasmar. En el resto de los casos, los niveles de transaminasas volvieron a sus niveles basales después de discontinuar la administración del medicamento. Experiencia post-marketing: se han reportado raros casos de injuria hepatocelular severa durante la fase de post-marketing, incluyendo entre ellos 3 casos fatales de hepatitis fulminante. También se han reportado casos aislados de síntomas sugerentes del síndrome neuroléptico maligno (véase Precauciones), al reducir abruptamente ó discontinuar el tratamiento con Tasmar ó cuando éste se acompaña de una importante reducción de otros fármacos dopaminérgicos usados concomitantemente. Muy raramente se observó rabdomiolisis, secundaria al SNM o diskinesia severa. Por otra parte, los pacientes tratados con varios medicamentos de acción en distintas vías del SNC (por ej.: inhibición o reducción del impulso dopaminérgico, inhibición de COMT, inhibición de MAO y estimulación serotoninérgica) presentan mayor riesgo de desarrollar el SNM.
Contraindicaciones: Tasmar está contraindicado en pacientes con evidencia de enfermedad hepática o con transaminasas hepáticas aumentadas (ver instrucción posológica); en pacientes con historial previo del síndrome neuroléptico maligno (NMS) y/o rabdomiolisis no traumática, y diskinesia severa. Tasmar no se debe administrar en conjunto con inhibidores de monoamino oxidasa no selectiva (MAO) (por ej.: fenelzina y tranilcipromina). La combinación de los inhibidores MAO-A y MAO-B es equivalente a la inhibición de MAO no selectiva; por lo tanto, éstos no se deben administrar en forma concomitante con Tasmar y preparaciones de levodopa. Los inhibidores selectivos de MAO-B, tales como selegilina, no se deben utilizar en dosis más altas que las recomendadas (por ej.: selegilina 10 mg/día) cuando se administra en conjunto con Tasmar (ver también Interacción con otros fármacos y otras formas de interacción).
Precauciones: Observar la recomendación posológica de Tasmar de 100 mg 3 veces al día, siempre asociado con levodopaterapia. Sólo en casos excepcionales, si los beneficios previstos son mayores al riesgo aumentado de eventuales reaciones hepáticas, podría aumentarse la terapia a 200 mg 3 veces al día. Si no se observan beneficios clínicos mayores, regresar a la terapia de 100 mg 3 veces al día. Controlar las pruebas de función hepática ALT y AST antes de comenzar el tratamiento con Tasmar y luego cada 2 semanas durante los 12 primeros meses, de haber comenzado el tratamiento. El tratamiento debe ser discontinuado si los niveles de ALT o AST exceden los límites superiores normales. Asimismo, las pruebas de función hepática deberán practicarse inmediatamente si se desarrollan síntomas o signos que sugieran comienzo de hepatotoxicidad o de hepatitis (náuseas persistentes, fatiga, letargia, anorexia, ictericia, orinas oscuras, prurito y sensiblidad en el cuadrante superior derecho (ver Efectos adversos). Diskinesia, náuseas y otras reacciones adversas asociadas con levodopaterapia: los pacientes pueden experimentar un aumento en las reacciones adversas asociadas con levodopa. Por lo general, estas reacciones se pueden mitigar reduciendo la dosis de levodopa (ver Dosificación y administración). Diarrea: en los ensayos clínicos se presentó diarrea en un 8% y 10% (superior al placebo) en pacientes que recibieron 100 mg 3 veces al día y 200 mg 3 veces al día de Tasmar, respectivamente. Por lo general, la diarrea asociada con Tasmar comienza 2-4 meses después de iniciada la terapia. La diarrea obligó a suspender el tratamiento en un 5% y 6% de los pacientes que recibieron 100 mg 3 veces al día y 200 mg 3 veces al día, respectivamente, comparado con el 1% de los pacientes que recibieron placebo. Síndrome maligno neuroléptico (SNM) incluyendo la rabdomiolisis e hipertermia: el NMS se caracteriza por síntomas motrices (rigidez, mioclonus, temblor), cambios en el estado mental (agitación, confusión, estupor, coma), temperatura elevada, disfunción autonómica (presión arterial inestable, taquicardia) y aumento de la fosfocreatinquinasa (CPK) el cual puede ser consecuencia de una miolisis. Aunque los casos de SNM se pueden presentar con todos estos síntomas y signos, en ocasiones sólo algunos de ellos pueden ser más evidentes. Muy raramente se ha observado rabdomiolisis, secundaria a diskinesia severa o NMS. En pacientes que sufren el mal de Parkinson, el SNM tiende a presentarse cuando se discontinúa o se interrumpe la administración de medicamentos sinergistas dopaminérgicos. Por lo tanto, si se presentan síntomas al reducir o discontinuar la administración de Tasmar, deberá considerarse la posibilidad de aumentar las dosis de levodopa. Por otra parte, si al iniciar la terapia con Tasmar, se reducen o discontinúan otros medicamentos anti-Parkinson o si aparecen síntomas sugerentes del síndrome antes descrito, deberá aumentarse la dosis de levodopa y de otros agentes dopaminérgicos usados, seguido de un adecuado control médico. Los pacientes tratados con múltiples medicamentos de acción en distintas vías del SNC (por ej.: inhibición o reducción del impulso dopaminérgico, inhibición de COMT, inhibición de MAO y estimulación serotomérgica) presentan mayor riesgo de desarrollar el síndrome neuroléptico maligno. Diskinesia, naúseas y otras reacciones adversas asociadas con levodopa: los pacientes pueden experimentar un aumento en las reacciones adversas asociadas con la levodopa. Por lo general, estas reacciones se mitigan reduciendo la dosis de levodopa. En muy pocos pacientes, se ha observado rabdomiolisis, secundaria a diskinesia severa o por SNM. Descoloración de la orina: Tasmar y sus metabolitos son amarillos y pueden provocar una intensificación del color amarillo de la orina. Esta descoloración es completamente inocua. Inhibidores de la MAO-A: no existe información disponible para la combinación de Tasmar con inhibidores MAO-A. Por lo tanto, esta combinación debe ser administrada con precaución. Poblaciones especiales: los pacientes que sufren de mal de Parkinson con deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30 ml/min.) deben ser tratados con precaución. Los pacientes con afecciones hepática y/o elevación de las enzimas hepáticas por encima de los límites superiores normales (LSN) no deberían ser tratados con Tasmar. No hay información disponible sobre la tolerabilidad de tolcapone en estas poblaciones. Embarazo y lactancia: Tasmar siempre se administra en forma concomitante con preparaciones de levodopa, las cuales se sabe provocan malformaciones viscerales y del esqueleto en fetos de conejos. En los estudios clínicos, no existe información relacionada con el uso de Tasmar en mujeres embarazadas. Por lo tanto no se debe utilizar Tasmar durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo en el feto. En animales, Tasmar es excretado en la leche materna; por lo tanto, se debe evitar el uso de Tasmar en mujeres en período de lactancia, a menos que los beneficios para la madre sobrepasen el riesgo potencial para el lactante. Se desconoce la seguridad de Tasmar en lactantes.
Interacciones Medicamentosas: Unión a proteínas: aunque tolcapone está altamente unido a proteínas, los estudios in vitro han demostrado que en concentraciones terapéuticas no desplaza a otros fármacos de su unión a proteínas plasmáticas. Drogas metabolizadas por la catecol O-metiltransferasa (COMT): Tasmar puede afectar la farmacocinética de fármacos metabolizados por la COMT. Sin embargo, no se observaron efectos en la farmacocinética de la carbidopa que es sustrato de la COMT. Se observó una interacción con benserazida, la cual puede llevar a un aumento de sus niveles y de su metabolito activo. La magnitud de este efecto depende de la dosis de benserazida. Las concentraciones plasmáticas de benserazida tras la co-administración de tolcapone y dosis terapéuticas de benserazida-25 mg/levodopa, se mantuvieron dentro del rango de los valores observados con levodopa/benserazida sola. Sólo con tolcapone y benserazida-50 mg/levodopa (doble de la dosis terapéutica), las concentraciones plasmáticas de benserazida aumentaron por encima de los niveles observados con levodopa/benserazida sola. No han sido todavía evaluados los eventuales efectos de tolcapone en la farmacocinética de otras drogas metabolizadas por la COMT, tales como a -metildopa, dobutamina, apomorfina, adrenalina, epinefrina, isoproterenol e isoprenalina. Deberá vigilarse los eventuales efectos adversos provocados por mayores niveles plasmáticos de estos fármacos al darlos combinados con Tasmar. Efecto de tolcapone en el metabolismo de otros fármacos: debido a la afinidad con citocromo P450 2C9 in vitro, tolcapone puede interferir con fármacos cuya depuración dependa de esta vía metabólica, tales como tolbutamida y warfarina. En un estudio de interacción, tolcapone no modificó la farmacocinética de la tolbutamida. Por lo tanto, es poco probable que se presenten interacciones clínicamente importantes que involucren al citocromo P450 2C9. Puesto que la información clínica relacionada con la combinación de warfarina y tolcapone es limitada, se recomienda controlar los parámetros de coagulación cuando se administren ambas drogas en forma concomitante. Tolcapone no altera la farmacocinética de medicamentos que se metabolizan por la vía de la glucuronización como su principal vía metabólica. Fármacos que aumentan las catecolaminas: tolcapone no modifica los efectos de la efedrina sobre la hemodinámia o los niveles plasmáticos de las catecolaminas, tanto en en el reposo como en el ejercicio. Por lo tanto, tolcapone puede administrarse concomitantemente con efedrina. Tampoco se registraron cambios importantes en la presión sanguínea, pulsaciones y concentraciones plasmáticas de desipramina en los casos en que se administró Tasmar en conjunto con levodopa/carbidopa y desipramina, aunque la frecuencia de efectos adversos aumentó levemente. Por lo tanto, es necesario tener precaución al administrar desipramina en pacientes de sufren mal de Parkinson y que están siendo tratados con Tasmar y preparaciones de levodopa. En ensayos clínicos, los pacientes que recibieron preparaciones de Tasmar/levodopa reportaron un perfil de efectos adversos similares independiente del uso concomitante de selegilina (un inhibidor de MAO-B). No hay datos disponibles para la combinación de Tasmar con inhibidores de MAO-A; por ende, esta combinación debe ser utilizada con precaución.
Sobredosificación: La dosis más alta de tolcapone administrada en seres humanos fue de 800 mg 3 veces al día, con y sin administración concomitante de levodopa. Las concentraciones plasmáticas peaks de tolcapone en esta dosis fueron de 30 mcg/ml (comparado con 3 y 6 mcg/ml con la dosis de 100 mg 3 veces al día y 200 mg 3 veces al día de tolcapone, respectivamente). Se observaron náuseas, vómitos y vértigo, en especial al utilizar este medicamento en combinación con levodopa. Manejo de sobredosis: se recomienda hospitalizar y realizar un procedimiento de cuidado médico general. Debido a las propiedades fisicoquímicas del componente, es poco probable que una hemodiálisis puede resultar de beneficio.
Observaciones: Mantener fuera de alcance de los niños.
Presentaciones: Tasmar 100 mg: envase conteniendo 30 comprimidos laqueados. Tasmar 200 mg: envase conteniendo 30 comprimidos laqueados.