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Composición:
Cada gragea contiene: Estrógenos Conjugados (Conpremin) 0.625 mg y Acetato de Medroxiprogesterona (MPA), 5.0 mg como combinación fija por vía oral.
Descripción: El Conpremin contiene una mezcla de estrógenos obtenidos exclusivamente de fuentes naturales. El Conpremin está compuesto por las sales sódicas de ésteres sulfato hidrosolubles de estrona, la equilina, y la 17-alfa-dihidroxiequilina, además de cantidades más pequeñas de 17alfa-estradiol, equilenina y 17 alfa-dihidroequilenina, 17-beta-dihidroequilina, 17-beta-dihidroequilenina, 17-beta-estradiol, y delta 8.9-dehidroestrona. El acetato de medroxiprogesterona deriva de la progesterona. Es un polvo blanquecino, inodoro y cristalino estable en la atmósfera y cuyo punto de fusión se ubica entre los 200 y los 210ºC. El acetato de medroxiprogesterona es libremente soluble en cloroformo, soluble en acetona y dioxano, menos soluble en alcohol y metanol, ligeramente soluble en éter e insoluble en agua. Desde el punto de vista químico, el acetato de medroxiprogesterona es pregn-4ene-3,20-diona, 17-(acetiloxi)-6-metil-(6 a ).
Farmacología Clínica: Los estrógenos son importantes para el desarrollo y el mantenimiento del sistema urogenital femenino y las características sexuales secundarias. Los estrógenos promueven el crecimiento y el desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio, y el aumento de tamaño de las mamas. Los estrógenos contribuyen en forma indirecta a la configuración del esqueleto, al mantenimiento del tono y la elasticidad de las estructuras urogenitales, a los cambios de la epífisis de los huesos largos asociados con el pico de crecimiento puberal y con su finalización, al desarrollo de vello axilar y pubiano y a la pigmentación de los pezones y los tejidos genitales. La disminución de la actividad estrógenica y progestagénica de los ovarios al final del ciclo menstrual puede conducir al desarrollo de menstruación, aunque el factor más importante del ciclo ovulatorio maduro es la interrupción de la secreción de progesterona. Sin embargo, en el período preovulatorio o en el ciclo anovulatorio, los estrógenos son los principales determinantes de la instalación de la menstruación. Los estrógenos afectan además la liberación de gonadotrofinas desde la hipófisis. Los efectos de los conjugados son similares a los de lo estrógenos endógenos. A nivel de los tejidos efectores (órganos genitourinarios femeninos, mamas, hipotálamo, hipófisis), los estrógenos ingresan en las células y son transportados hasta el núcleo. Como consecuencia de la actividad estrogénica tiene lugar la síntesis específica de ARN y proteínas. Los estrógenos conjugados son solubles en agua y se absorben bien a nivel del tracto gastrointestinal. El metabolismo y la inactivación de los estrógenos tienen lugar principalmente a nivel hepático. Algunos estrógenos son excretados en la bilis, pero luego son reabsorbidos en el intestino y retornan al hígado a través del sistema de la vena porta. Los estrógenos conjugados hidrosolubles, son fuertemente ácidos y experimentan una disociación iónica en los líquidos corporales, lo que favorece su excreción a través de los riñones dado que el grado de reabsorción tubular es ínfimo. La progesterona es secretada por los ovarios principalmente a nivel del cuerpo lúteo durante la segunda mitad del ciclo menstrual. La progesterona liberada durante la fase lútea del ciclo determina el desarrollo de un endometrio secretorio. Los estrógenos preceden y acompañan a la progesterona en lo que respecta a la acción sobre el endometrio; los estrógenos son esenciales para el desarrollo de un patrón endometrial normal. Al igual que los estrógenos, los progestágenos se difunden libremente hacia el interior del núcleo de la célula, en donde se fijan a receptores para la progesterona y afectan la transcripción de un conjunto limitado de genes. Los receptores para la progesterona se encuentran principalmente situados en el tracto reproductor de la mujer. El acetato de medroxiprogesterona difiere considerablemente de la progesterona natural en lo que respecta a sus propiedades metabólicas y farmacológicas. Se observaron efectos androgénicos y anabólicos con dosis elevadas de acetato de medroxiprogesterona, pero este fármaco aparentemente está desprovisto de una actividad estrogénica significativa. El acetato de medroxiprogesterona es metabolizado en el hígado principalmente a través de reacciones de hidroxilación.
Eficacia clínica: Síntomas vasomotores asociados con la deficiencia de estrógenos: se observan bochornos (sensación de calor intenso en la parte superior del tronco y en la cara, con rubores cutáneos y sudoración) en aproximadamente el 80% de las mujeres como consecuencia de la disminución de las hormonas ováricas. Esos síntomas vasomotores se observan en mujeres con menopausia espontánea o inducida quirúrgicamente. Sin embargo, los bochornos pueden comenzar antes de interrumpida la menstruación. Un estudio paralelo a doble-ciego, randomizado, confirmó una reducción significativa de los bochornos experimentados por las mujeres menopáusicas medicadas con un régimen combinado de Conpremin y MPA. Osteoporosis asociada con deficiencia de estrógenos: los estudios realizados hasta la fecha sugieren que el agregado de un progestágeno a la terapéutica de reposición con estrógenos no interfiere con los efectos beneficiosos del Conpremin sobre el esqueleto. La terapéutica de reposición con estrógenos representa la modalidad aislada más efectiva para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis (pérdida de masa ósea) en las mujeres post-menopáusicas. Durante varios años después de la menopausia natural o inducida se observa una aceleración del ritmo de pérdida de masa ósea. Los estrógenos conjugados reducen la resorción ósea y retardan o detienen la pérdida de masa ósea post-menopáusica. La casuística publicada demuestra una reducción de hasta el 60% de fracturas de cadena y muñeca en aquellas mujeres en quienes la terapéutica de reposición con estrógenos comenzó en el curso de algunos años después de la menopausia. Los estudios sugieren además que los estrógenos reducen el índice de fracturas vertebrales. Un estudio clínico demostró que aun cuando la terapéutica de reposición con estrógenos fue instaurada 15 años después de la instalación de la menopausia se logró prevenir la pérdida ulterior de masa ósea, aunque la masa esquelética no retornó a los niveles presentes antes de la menopausia. El efecto de preservación de la masa ósea se mantiene mientras dure el tratamiento con estrógenos conjugados. El riesgo de osteoporosis es diferente en los distintos grupos étnicos. Beneficios cardiovasculares: se llevaron a cabo estudios de casos-controles, cohortes y con angiografía coronaria para investigar la asociación entre el tratamiento oral post-menopáusico con estrógenos y la enfermedad cardiovascular. La mayoría de estos estudios demuestran una reducción del riesgo de coronariopatía en las mujeres post-menopáusicas que reciben una terapéutica de reposición con estrógenos. El análisis de los datos disponibles revela una disminución global del riesgo de coronariopatía de aproximadamente un 50% en las mujeres tratadas con estrógenos. En la mayoría de estos estudios el tratamiento principal consistió en el uso de estrógenos conjugados naturales (Conpremin). Este beneficio clínico aparentemente está relacionado con varios mecanismos de acción que incluyen, tal vez entre otros, efectos beneficiosos sobre los lípidos y las lipoproteínas y efectos directos sobre los vasos coronarios. Si bien se observó que el tratamiento con progestágenos podría atenuar los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los lípidos, el efecto global sobre la coronariopatía no fue establecido. Los resultados de los ensayos clínicos demuestran que el régimen combinado de Conpremin y MPA se asocia con efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico en comparación con los valores basales. En todos los grupos de tratamiento se documentó un aumento de HDL-C y de la subfracción HDL2-C y disminuciones de los niveles de LDL-C. La concentración total de colesterol disminuye significativamente después de 1 año de tratamiento en comparación con los valores basales. Debe usarse junto con otras medidas terapéuticas importantes tales como la modificación de la dieta, el ejercicio y el abandono del hábito de fumar a fin de obtener un máximo beneficio cardiovascular. Vaginitis atróficas y uretritis asociadas con la deficiencia de estrógenos: en ausencia de estimulación estrogénica tiene lugar una retracción de los tejidos vulvares y vaginales, las paredes vaginales se encuentran más delgadas y secas y desaparecen los pliegues rugosos normales. Esto puede asociarse con dolor y prurito acompañado de disuria y dispareunia. El coito puede provocar fisuras y ulceraciones tisulares con pequeñas pérdidas de sangre o hemorragias. Estos cambios revierten después de instaurar una terapéutica de reposición con estrógenos.
Seguridad Clínica: Agregado de progestágenos: el fundamento racional clínico para el agregado de un progestágeno a un régimen de reposición estrogénica en mujeres post-menopáusicas con preservación del útero consiste en reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, un trastorno posiblemente precursor del cáncer de endometrio. Los ensayos clínicos demostraron que la administración de un régimen combinado de Compremin y MPA se asocia con una reducción significativa de la incidencia de hiperplasia endometrial. Otros estudios revelaron además un menor riesgo de cáncer de endometrio cuando la terapéutica de reposición con estrógenos se asocia con el agregado de un progestágeno. El agregado de un progestágeno a régimen de reposición con estrógenos mantiene la eficacia de este último. Un régimen combinado como el proporcionado por Prempak y Prempak Plus, minimizará la incidencia de hemorragia de privación en muchas mujeres, y se relaciona con endometrio atrófico en muchas mujeres post-menopáusicas.Patrones hemorrágicos: durante el tratamiento con un régimen combinado pueden ocurrir diversos patrones hemorrágicos. En este aspecto el espectro oscila entre la ausencia de hemorragia y las hemorragias irregulares. Las hemorragias consisten con frecuencia en pérdidas muy leves a moderadas. Estas hemorragias pueden desarparecer con el uso continuo de Prempak y Prempak Plus. Durante un ensayo clínico de 1 año de duración, la incidencia de sangrado o manchado se midió durante los 7 ciclos de tratamiento con un régimen combinado de Compremin y MPA. Los resultados mostraron que un porcentaje significativamente mayor de mujeres que fueron tratadas con el régimen de 5.0 mg de la terapia no tuvieron sangrado o manchado comparado con el régimen combinado de 2.5 mg de Compremin y MPA.
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Acción Terapéutica:
Terapia de reemplazo hormonal.
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Indicaciones:
(Ver Eficacia Clínica). Síntomas vasomotores moderados a severos asociados con una deficiencia de estrógenos. Prevención y tratamiento de la osteoporosis asociada con una deficiencia de estrógenos. Vaginitis atrófica y uretritis atrófica. El tratamiento se encuentra indicado en mujeres que conservan el útero a fin de reducir el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio asociado con la terapéutica de reposición con estrógenos. En el caso de pacientes tratadas previamente con una histerectomía es adecuado el tratamiento con Compremin exclusivamente.
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Posología:
Cada tableta combinada se debe administrar 1 vez al día. El tratamiento está indicado en mujeres que conservan el útero para reducir el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial asociados con la terapia de reemplazo estrogénica. En las pacientes tratadas previamente con una histerectomía es adecuada la administración de Compremin exclusivamente. La dosis de ataque es con un régimen de acetato de medroxiprogesterona de 5.0 mg. Una dosis de ataque de 2.5 mg o bien de 5.0 mg de acetato de medroxiprogesterona es indicada en aquellas pacientes en las cuales se desea obtener ciclos sin sangrado. Considerar disminuir la dosis a un régimen de 2.5 mg después de lograr amenorrea o dentro de 12 meses posteriores a haber iniciado la terapia. Si hay sangrado después de disminuir la dosis de acetato de medroxiprogesterona a 2.5 mg considere la posibilidad de reanudar la terapéutica con un régimen de 5.0 mg. Los factores adicionales que deberán tomarse en consideración cuando se está ajustando la dosis de acetato de medroxiprogesterona incluyen los antecedentes médicos de la paciente y su estado médico actual. Se deberá volver a evaluar a las pacientes a intervalos regulares.
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Efectos Colaterales:
Las reacciones adversas más graves asociadas con el uso de estrógenos y progestágenos son comentadas en la sección dedicada a "Advertencias". Durante el tratamiento con estrógenos y/o progestágenos se documentaron las siguientes reacciones adversas agregadas. Tracto genitourinario: hemorragia vaginal. Mamas: dolor, dolor a la palpación, aumento de tamaño. Tracto gastrointestinal: náuseas, cólicos abdominales, flatulencia, colelitiasis/ictericia colestática. Piel: alopecía, erupción, hirsutismo, prurito. Ojos: trastornos visuales. Sistema nervioso central: cefaleas, nerviosismo. Varios: aumento o disminución del peso corporal, edema, agravamiento de la porfiria.
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Contraindicaciones:
Diagnóstico definitivo o presuntivo de cáncer de mama. Diagnóstico definitivo o presuntivo de neoplasia dependiente de los estrógenos. Diagnóstico definitivo o presuntivo de embarazo. Hemorragia genital anormal de causa desconocida. Tromboflebitis activa o trastornos tromboembólicos. Disfunción o enfermedad hepáticas. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.
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Advertencias:
Algunos estudios sugirieron un posible aumento de la incidencia de cáncer de mama en aquellas mujeres que reciben dosis elevadas de estrógenos durante un período prolongado. Sin embargo, la mayoría de los estudios no corroboraron esta asociación con la dosis habitualmente utilizadas para la terapéutica de reposición con estrógenos. Las mujeres que reciben este tratamiento deben ser evaluadas periódicamente con exámenes mamarios y recibir instrucciones para que puedan llevar a cabo el autoexamen mamario. Se reportó un riesgo aumentado de enfermedad de la vesícula biliar en las mujeres post-menopáusicas tratadas con estrógenos. Las dosis usadas en la terapéutica no deben ser mayores que las dosis recomendadas. El uso de un régimen en secuencia con Conpremin y MPA durante la menopausia se asoció con aumentos de la presión sanguínea. Se recomienda el control períodico de la presión arterial. No se documentó un riesgo aumentado de tromboflebitis o de accidentes tromboembólicos en las mujeres que reciben una terapéutica de reposición con estrógenos. Sin embargo, no se cuenta con una cantidad suficiente de información para establecer con certeza dicho riesgo en las mujeres con antecedentes de enfermedad tromboembólica. El médico debe mantenerse alerta a fin de detectar las manifestaciones más tempranas de los trastornos trombóticos (tromboflebitis, accidentes cerebrovasculares, embolia pulmonar, trombosis retiniana). Ante la aparición o la sospecha de cualquiera de estos problemas se encuentra indicada la interrupción inmediata de la terapéutica y el tratamiento apropiado de la paciente. Se recomienda interrumpir el tratamiento con Prempak Plus hasta esperar los resultados del examen médico ante la aparición de una pérdida parcial o completa de la visión o ante la instalación brusca de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen oftalmológico revela edema de papila o lesiones vasculares retinianas, el tratamiento debe ser definitivamente interrumpido. El tratamiento con Prempak no debe ser empleado durante el embarazo. La administración de estrógenos durante el embarazo se asocia con un riesgo aumentado de anomalías congénitas de los órganos reproductores de los fetos de ambos sexos y con un riesgo aumentado de adenosis vaginal, displasia del epitelio escamoso del cuello uterino y cáncer vaginal en una fase ulterior de la vida de la mujer. Varios estudios sugieren una asociación entre la exposición intrauterina a los medicamentos a base de progestágenos durante el primer trimestre del embarazo y el desarrollo de anomalías genitales en fetos de ambos sexos. La exposición a los progestágenos por poco puede duplicar el riesgo de hipospadias. Sin embargo, aún no se estableció con certeza la magnitud del riesgo con el acetato de medroxiprogesterona. No se cuenta con datos suficientes como para cuantificar el riesgo de los fetos de sexo femenino expuestos; algunos de estos progestágenos inducen un grado leve de virilización de los genitales externos del feto de sexo femenino. No existe ninguna indicación para el uso del medicamento durante el embarazo. Los estrógenos y los progestágenos son inefectivos para la prevención o el tratamiento de la amenaza de aborto habitual cuando se los administra durante el primer trimestre del embarazo. Si se administra durante el embarazo, o si el embarazo se produce durante el tratamiento con este fármaco, la paciente deberá ser informada del riesgo potencial para el feto.
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Precauciones:
Es importante obtener una información médica y familiar completa antes de instaurar cualquier tratamiento con estrógenos. Los exámenes físicos de pretratamiento y periódicos durante el tratamiento deben consignar cualquier dato anormal relacionado con la presión sanguínea, las mamas, el abdomen y los órganos pelvianos e incluir un extendido con la técnica de Papanicolaou. Es esencial la vigilancia clínica de todas las mujeres medicadas con combinaciones de estrógenos/progestágenos. Las pacientes tratadas deben ser examinadas por lo menos 1 vez por año para evaluar la presencia de hiperplasia o cáncer de endometrio. También se encuentra indicado un examen mamario anual. Ciertas pacientes pueden mostrar manifestaciones indeseables resultantes de una estimulación estrogénica/progestogénica excesiva, tales como hemorragias uterinas anormales o abundantes, mastodinia, etc. En el caso de una hemorragia vaginal anormal se encuentran indicadas las modalidades diagnósticas adecuadas, incluyendo la biopsia endometrial en caso necesario, para descartar la presencia de un cáncer. El tamaño de los leiomiomas uterinos preexistentes pueden aumentar durante el tratamiento. Las pacientes que reciben progestágenos y presentan antecedentes de depresión deben ser observadas. Si se produce una recurrencia significativa de la depresión, el tratamiento deberá ser interrumpido. Dado que el tratamiento puede provocar un cierto grado de retención de líquido, todo trastorno que pueda ser afectado por este factor, tal como el asma, la epilepsia, la migraña y la disfunción renal o cardíaca, requiere una observación cuidadosa. El tratamiento debe ser utilizado con precaución en los pacientes con hipercalcemia e insuficiencia renal. Se registraron cambios de la tolerancia a la glucosa en pacientes tratadas con estrógenos/progestágenos. Las pacientes diabéticas requieren una observación cuidadosa durante el tratamiento. Las pacientes deben ser informadas de que la reanudación de la menstruación asociada con la terapéutica de reposición con estrógenos después de la menopausia no significa que se haya recuperado la fertilidad. No existen datos que indiquen que el tratamiento sea una modalidad anticonceptiva adecuada. Las mujeres en edad reproductora tratadas con el fármaco tienen que utilizar algún método anticonceptivo, y el médico debe recomendar la adopción de modalidades anticonceptivas no hormonales. Mutagénesis y carcinogénesis: la administración continua y prolongada de estrógenos naturales o sintéticos en ciertas especies animales se asocia con un aumento de la frecuencia de carcinomas de las mamas, el cuello uterino, la vagina y el hígado. En un estudio por vía oral de 2 años de duración en el cual ratas hembras fueron expuestas a una dosis de MPA de hasta 5000 mcg/kg/día en la dieta (50 veces superiores, de acuerdo con los valores AUC, a los niveles observados en mujeres que reciben 10 mg de MPA), se observó un aumento relacionado con las dosis de la incidencia de tumores de la células de los islotes pancreáticos (adenomas y carcinomas). La incidencia de neoplasia del páncreas aumentó con dosis de 1000 y 5000 mcg/kg/día, pero no con dosis de 200 mcg/kg/día. Se consideró que la actividad de cortisol de la MPA en esas dosis elevadas determinó un aumento de los niveles séricos de glucosa en las ratas, con una estimulación reactiva resultante de la células beta de los islotes pancreáticos a fin de producir insulina. Se piensa que la estimulación repetida provocaría el desarrollo de los tumores pancreáticos en ratas. Es improbable que se produzcan lesiones similares en el ser humano, dado que la dosis administrada es 50 veces menor, de acuerdo con los valores AUC, que la usada en las ratas y que el sistema endocrino de las ratas es más sensible a la estimulación hormonal que el de las mujeres. Cuando la MPA es combinado con estrógenos, el MPA se fija a una menor cantidad de receptores para glucocorticosteroides y en consecuencia no ejerce efectos sobre la glucosa plasmática. En el ser humano se observa una respuesta diabetogénica leve al MPA en dosis terapéuticas. Además, la revisión cuidadosa de la literatura no indicó que el MPA induzca el desarrollo de tumores pancreáticos en el ser humano. Uso durante la lactancia: como regla general, la administración de cualquier droga durante la lactancia sólo debe indicarse cuando sea absolutamente necesario, dado que muchos fármacos son excretado en la leche humana. Los efectos del tratamiento sobre el lactante alimentado con leche materna no fueron determinados.
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Interacciones Medicamentosas:
Se observó una disminución de la actividad estrogénica durante el uso concomitante de la rifampicina y etinilestradiol en presentaciones de anticonceptivos orales. Este efecto fue atribuido a un aumento del metabolismo de los estrógenos, presuntamente a través de la inducción de las enzimas microsómicas hepáticas. No se sabe con certeza si se produce un efecto similar con los estrógenos conjugados. La fenitoína también puede reducir la actividad estrógenica a través de un mecanismo similar. Interacciones entre el fármaco y la pruebas de laboratorio: se observó una disminución de los niveles de insulina endógena durante la terapéutica de reposición con hormonas (Véase Precauciones). Se documentaron alteraciones de los siguientes parámetros de la coagulación: tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, factores VII y X, antitrombina III y plasminógeno. En un ensayo clínico de gran envergadura, las alteraciones observadas en la pruebas de laboratorio mencionadas antes se mantuvieron dentro del rango normal para los parámetros mensurados. Sin embargo, la modificación de los resultados de laboratorio podría indicar la presencia de una afección médica subyacente. En esos caso puede justificarse la interrupción del tratamiento y la repetición de la pruebas de laboratorio.
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Sobredosificación:
Numerosos casos de ingestión de dosis elevadas de anticonceptivos orales que contienen estrógenos y progestágenos combinados por parte de niños de corta edad indican una ausencia de efectos adversos graves agudos. La sobredosis de estrógenos puede provocar náuseas y en las mujeres pueden aparecer hemorragias de privación. No se documentó ningún caso de sobredosis con acetato de medroxiprogesterona. En caso de que ocurra una sobredosis importante y problemas clínicos pueden aplicarse las medidas convencionales de lavado gástrico, administración de carbón activado y una terapéutica de soporte general.
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Presentaciones:
Envase conteniendo 28 grageas color celeste.
Mayor información disponible a solicitud de los profesionales en nuestro Departamento Médico.
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