PROGYLUTON

SCHERING DE CHILE

Estradiol,valerianato
Norgestrel

Hormonoterápicos : Estrogenoterapia
Hormonoterápicos : Progestagenoterapia

Composición: Cada gragea blanca contiene: Valerato de Estradiol 2 mg. Cada gragea de color contiene: Valerato de Estradiol 2 mg; Norgestrel 0.50 mg.
Indicaciones: Síntomas pre y post-menopáusicos (síndrome perimenopáusico); amenorreas primaria y secundaria; irregularidades del ciclo menstrual, manifestaciones carenciales tras ovariectomía o castración actínica por enfermedades no neoplásicas.
Propiedades: Propiedades farmacodinámicas: la composición y el efecto de Progyluton están ajustados de tal manera que si el preparado se toma regularmente, se establece un ciclo menstrual de acuerdo a las condiciones fisiológicas. Usualmente la ovulación no es inhibida durante el empleo de Progyluton, y prácticamente no se modifica la producción endógena de hormonas. El preparado puede emplearse en mujeres jóvenes para desarrollar y regular el ciclo. Además, se pueden eliminar las características molestias subjetivas debidas al déficit de hormonas que ocurre al comienzo del climaterio o aún en etapas más tempranas. Propiedades farmacocinéticas: la absorción del valerato de estradiol es rápida y completa. Durante la absorción y primer paso hepático, se produce la hidrólisis del éster en estradiol y ácido valérico. Simultáneamente, el estradiol experimenta una extensa metabolización adicional, a estrona, estriol y sulfato de estrona. Las concentraciones máximas de estradiol en plasma se alcanzan por lo general entre 4 y 6 horas después de la toma de la gragea. Con respecto a la dosis única, se observan niveles séricos de estradiol aproximadamente 2 veces más altos después de la administración múltiple. En promedio, la concentración de estradiol oscila entre 30 (niveles mínimos) y 60 pg/ml (niveles máximos). La estrona, otro metabolito estrogénico, alcanza concentraciones plasmáticas aproximadamente 8 veces mayores. Una vez suspendido el tratamiento con Progyluton, se alcanzan los niveles pre-tratamiento de estradiol y estrona en un término de 2-3 días. No se observan diferencias claras en los niveles de estrógeno entre la fase de tratamiento con valerato de estradiol solo o en combinación con norgestrel. El estradiol se fija a la albúmina y a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Sin embargo, la fijación a la SHBG es menor que la correspondiente al levonorgestrel. La proporción no fijada de estradiol en plasma es de aproximadamente 1 - 1.5% y la proporción fijada a la SHBG oscila en un rango de 30-40%. Después de la hidrólisis del valerato de estradiol administrado exógenamente, el metabolismo del medicamento sigue las vías de biotransformación del estradiol endógeno. La depuración metabólica del estradiol es de aproximadamente 30 ml/min./kg. Los metabolitos del estradiol se excretan con una vida media de 1 día aproximadamente, en un 90% por vía renal y en un 10% por vía biliar. El estradiol y sus metabolitos se excretan sólo en una mínima proporción en la leche. Después de la administración oral, el norgestrel es rápida - y completamente absorbido. El componente activo de la forma racémica norgestrel es el levonorgestrel, el cual se encuentra completamente biodisponible a partir del compuesto racémico y corresponde aproximadamente a la mitad de la dosis de norgestrel. En promedio, las concentraciones máximas de levonorgestrel en plasma (7-8 mg/ml) se alcanzan ya entre 1 y 1.5 horas después de la administración única de Progyluton. Posteriormente, los niveles plasmáticos de levonorgestrel declinan bifásicamente y alcanzan concentraciones mínimas de aproximadamente 1ng/ml 24 horas después de la dosis. El levonorgestrel se fija a la albúmina y a la SHBG. Unicamente entre 1 y 1.5% de la concentración total de levonorgestrel en plasma no está fijada a proteínas. Las proporciones relativas de levonorgestrel libre, fijado a albúmina y fijado a la SHBG dependen marcadamente de la concentración de SHBG en plasma. Tras la inducción de proteínas fijadoras, la proporción fijada a la SHBG aumenta, mientras que la proporción no fijada y aquella fijada a la albúmina decrecen. Al final de la monofase con estrógeno durante el ciclo de tratamiento con Progyluton, la concentración de SHBG alcanza los niveles más altos en plasma, para decrecer a sus niveles mínimos al final de la fase combinada. En concordancia con ello, la proporción libre de levonorgestrel es de aproximadamente 1% al comienzo y de aproximadamente 1.5% al final de la fase combinada. Las proporciones correspondientes de levonorgestrel fijadas a la SHBG son 70 y 65%, respectivamente. Con base en la vida media de eliminación de levonorgestrel en plasma de aproximadamente 24 horas, se esperaría una acumulación en plasma del medicamento. En concordancia, se observan niveles elevados característicos de aproximadamente 1 ng/ml, después de la administración repetida. No obstante, debido al cambio simultáneo de la capacidad fijadora de proteínas durante el tratamiento, los niveles plasmáticos de levonorgestrel no difieren en realidad entre el comienzo y el final de la fase de 10 días de tratamiento con la combinación estrógeno-gestágena. Por lo tanto, no se observa acumulación de levonorgestrel en plasma después de la administración múltiple de Progyluton. La biotransformación del levonorgestrel sigue las vías conocidas del metabolismo esteroide. No se conocen metabolitos farmacológicamente activos. La depuración metabólica del levonorgestrel es de aproximadamente 1 ml/min./kg. El norgestrel es completamente metabolizado antes de su eliminación. Con una vida media de más o menos 1 día, aproximadamente las mismas proporciones de los metabolitos se excretan con la orina y la bilis. Aproximadamente 0.1% de la dosis materna puede pasar al recién nacido a través de la leche materna. Después de la administración oral de valerato de estradiol, cerca del 3% del estradiol está biodisponible. El levonorgestrel se encuentra biodisponible casi completamente. Datos preclínicos sobre seguridad: además de los estudios con los 2 componentes activos valerato de estradiol y d,I-norgestrel solos, también se tuvieron en cuenta para la evaluación toxicológica del riesgo de uso de Progyluton los datos obtenidos para el metabolito farmacológicamente activo del valerato de estradiol, 17ß - estradiol y/o para el enantiómero activo como gestágeno de la forma racémica d, I - norgestrel, el levo-norgestrel. No se han realizado estudios de toxicidad por administración repetida de la combinación de valerato de estradiol y d, I - norgestrel o levonorgestrel. Para la estimación del riesgo, sin embargo, no se espera una interacción importante, ya que los estudios de unión a receptores con los agentes farmacológicamente activos 17ß - estradiol y levonorgestrel no revelaron una interacción farmacológica directa y no se espera una saturación del metabolismo con la baja dosis terapéutica.
Posología: Antes de iniciar el tratamiento con Progyluton debe efectuarse un detenido examen médico general, una minuciosa exploración ginecológica (incluida la mama y citología cervical) y descartase la presencia de un embarazo. En tratamientos prolongados es conveniente realizar exámenes de control cada 6 meses, aproximadamente, como medida de precaución. Cada caja de Progyluton incluye un disco adhesivo marcado con los días de la semana, que se pega sobre el lado blanco del envase circular, cuidando que el día de la semana en que se inicia el tratamiento coincida con la casilla roja "comienzo". De esta forma tan sencilla cada una de las demás grageas queda también marcada con el día de semana que corresponda y así se consigue con el envase-calendario controlar diariamente el cumplimiento de la prescripción. Las grageas deben tomarse sin masticar, con algo de líquido. El tratamiento con Progyluton debe comenzarse el 5° día del ciclo (1er. día de la hemorragia = 1er. día del ciclo). Las pacientes amenorreicas o con ciclos muy irregulares pueden iniciar la terapia inmediatamente, si está descartada la presencia de un embarazo. Después de haber tomado las 21 grageas de un envase de Progyluton se intercala una pausa de 7 días, durante la cual, a los 2 - 4 días de la última toma, se presentará hemorragia por deprivación similar a la menstrual. Se continúa la toma de las grageas con un nuevo envase de Progyluton tras la pausa de 7 días, el mismo día de la semana que el anterior. Es indiferente el momento en que se toma la gragea diaria, pero es conveniente hacerlo siempre a la misma hora. El olvido de la toma de una gragea a la hora habitual deberá repararse antes de que transcurran 12 horas.
Efectos Colaterales: Ocasionalmente pueden presentarse tensión mamaria, molestias gástricas, náuseas, cefaleas, variaciones del peso y modificaciones de la libido, hemorragias intermenstruales.
Contraindicaciones: Embarazo, trastornos severos de la función hepática, ictericia o prurito persistente durante un embarazo previo, síndromes de Dubin-Johnson y de Rotor, tumores hepáticos actuales o antecedentes de los mismos, trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de estas condiciones, anemia de células falciformes, tumores hormonodependientes del útero o de la mama o sospecha de los mismos, endometriosis, diabetes severa con alteraciones vasculares, trastornos del metabolismo de los lípidos, antecedentes de herpes gravídico, antecedente de agravación de una otoesclerosis durante algún embarazo.
Advertencias: Progyluton no está indicado para la prevención del embarazo. Por lo tanto, en caso de requerirse, la anticoncepción deberá practicarse mediante métodos no hormonales (con excepción de los métodos del ritmo y la temperatura). Si no se presenta la hemorragia por deprivación a intervalos regulares de aproximadamente 28 días, se debe considerar la posibilidad de embarazo a pesar de las medidas protectoras. Se debe interrumpir entonces el tratamiento hasta que la situación haya sido aclarada por medio de un diagnóstico diferencial. Cualquier sangrado intermenstrual en mujeres perimenopáusicas y, ante todo, en mujeres post-menopáusicas, debe ser aclarado. Antes de comenzar el tratamiento de la amenorrea secundaria con Progyluton, se debe confirmar que no existe ningún tumor hipofisario productor de prolactina ya que, según los conocimientos actuales, no puede excluirse que los macroadenomas aumenten de tamaño cuando están durante mucho tiempo bajo la influencia de dosis elevadas de estrógeno. Los estudios epidemiológicos han sugerido que la terapia de sustitución hormonal (TSH) puede estar asociada con un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TSH a mujeres con un factor de riesgo de TEV. Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (ocurrencia de TEV en un pariente directo a temprana edad puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No existe una opinión unánime sobre el posible papel de las várices en el TEV. El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con una inmovilidad prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática, o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del acontecimiento y de la duración de la inmovilidad, se debe considerar una interrupción temporal de la terapia de sustitución hormonal. En caso de diabetes, hipertensión, várices, otosclerosis, esclerosis múltiple, epilepsia, porfiria, tetania, corea menor y también cuando hay una historia de flebitis, es necesaria una vigilancia médica estricta. Según un meta-análisis de 51 estudios epidemiológicos existe un incremento moderado en el riesgo de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que hayan utilizado TSH por más de 5 años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico hecho precozmente, a los efectos biológicos de la TSH, o a una combinación de ambos, El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento (2.3% por año de uso). Esto es comparable con el aumento en el riesgo de cáncer de mama que se observa en mujeres con cada año de retraso natural de su menopausia (2.8% por año de retraso). El riesgo aumentado desaparece gradualmente durante el curso de los primeros 5 años después de haber suspendido la TSH. Los cánceres de mama que se presentan en mujeres bajo TSH tienden a estar más localizados en la mama que aquellos presentes en mujeres no usuarias de TSH. Las mujeres bajo TSH deberán ser sometidas periódicamente a exámenes de mama y cuando se considere apropiado, se realizarán mamografías. Se deben realizar periódicamente exámenes de las mamas en mujeres con nódulos mamarios, con antecedentes de los mismos o con enfermedad fibroquística. Durante el tratamiento con sustancias hormonales tales como las que contiene Progyluton, se han observado algunas veces alteraciones hepáticas benignas, y más raramente aún malignas, que en casos aislados pueden provocar hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la vida de la paciente. Si se presentan trastornos epigástricos severos, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, se debe considerar la posibilidad de la existencia de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial. Los efectos beneficiosos de la estrogenoterapia son indiscutibles y están demostrados científicamente. Sin embargo, se ha expresado recientemente la posibilidad de que el empleo exclusivo de estrógenos durante largo tiempo en el climaterio puede elevar la incidencia del carcinoma endometrial. En vista de que esta posibilidad no puede excluirse totalmente, para prevenir la posible hiperplasia endometrial debida al efecto del estrógeno aislado se aconseja administrar adicionalmente un gestágeno, como sucede en el caso de Progyluton. La adición del gestágeno produce en la segunda mitad del ciclo -como ocurre en los ciclos espontáneos- la transformación secretora del endometrio seguida de la consiguiente hemorragia por deprivación. Motivos para interrumpir inmediatamente la medicación: aparición, por primera vez, del dolor de cabeza similar al de la jaqueca o frecuente presentación de cefaleas de intensidad no habitual, trastornos repentinos de la percepción (por ej.: de la visión, de la audición), signos iniciales de tromboflebitis o tromboembolias, (por ej.: hinchazón o dolores desacostumbrados en las piernas, dolores punzantes al respirar o tos de origen desconocido), sensación de dolor y constricción en el tórax; aparición de ictericia, presentación de hepatitis anictérica, prurito generalizado, aumento de los ataques epilépticos, aumento considerable de la tensión arterial, embarazo. Intervenciones planeadas de antemano (6 semanas antes de la fecha prevista). Inmovilidad forzosa y prolongada, puede aumentar el riesgo de un TEV.
Precauciones: Embarazo y lactancia: está contraindicado el uso de Progyluton durante el embarazo. Son mínimas las cantidades de estradiol y sus metabolitos que pasan a la leche materna. Una pequeña fracción de levonorgestrel pasa a la leche materna. Aproximadamente 0.1% de la dosis materna/día puede pasar al niño. Los efectos de Progyluton en el lactante alimentado con leche materna no fueron determinados. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: No aplicable.
Interacciones Medicamentosas: La toma regular de otros medicamentos (por ej.: barbitúricos, fenilbutazona, hidantoínas, rifampicina), puede reducir la eficacia de Progyluton. Se ha observado una reducción de la concentración en sangre de la sustancia en caso de administración simultánea de algunos antibióticos (por ej.: ampicilina), probablemente debido a alteraciones de la flora intestinal. También pueden modificarse los requerimientos de antidiabéticos orales o de insulina.
Sobredosificación: Los estudios de toxicidad aguda con los componentes individuales valerato de estradiol y d,I-norgestrel, así como su combinación, demuestran que incluso después de la ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica, no es de esperar riesgo de intoxicación aguda.
Incompatibilidades: No aplicable.
Conservación: Precauciones especiales de conservación: no aplicable. Período de validez: 5 años.
Presentaciones: Envase calendario tipo blister conteniendo 21 grageas.