VALCOTE

ABBOTT

Valproico,ácido

Sistema Nervioso Central : Anticonvulsivantes Antiepilépticos

Composición: Cápsulas 125 mg: cada cápsula con cubierta entérica contiene: Divalproato de Sodio 125 mg. Cápsulas 250 mg: cada cápsula con cubierta entérica contiene: Divalproato de Sodio 250 mg. Cápsulas 500 mg: cada cápsula con cubierta entérica contiene: Divalproato de Sodio 500 mg.
Indicaciones: Epilepsia: está indicado para ser usado como agente solo o asociado, en el tratamiento de convulsiones de ausencia simples (Petit Mal) y complejas. Valcote puede estar indicado también como terapia adjunta en pacientes con múltiples tipos de convulsiones, incluyendo crisis de ausencia. De acuerdo con la Clasificación Internacional de Convulsiones, ausencia simple está definida como un episodio corto de oscurecimiento del sensorio o pérdida de conciencia (que dura usualmente entre 2 y 15 segundos), acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Ausencia compleja es el término usado cuando se presentan otros signos. Manía: está indicado para el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. Un episodio maníaco se caracteriza por un claro período de humor anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable. Los síntomas típicos de la manía incluyen logorrea, hiperactividad motora, necesidad reducida de sueño, fuga de ideas, delirios de grandeza, pobreza de juicio, agresividad y posible hostilidad. La eficacia de Valcote fue establecida en estudios de 3 semanas de duración con pacientes que cumplían con los criterios del DSM-III-R para el trastorno bipolar y que estaban internados por manía aguda. La seguridad y eficacia de Valcote en el tratamiento prolongado de la manía, es decir, durante más de 3 semanas, no han sido evaluadas sistemáticamente en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que elijan Valcote para su empleo por períodos prolongados deberán evaluar continuamente la utilidad a largo plazo del fármaco para cada paciente en particular. Migraña: está indicado en el tratamiento de profilaxis de la cefalea migrañosa. Valcote ha demostrado ser efectivo en la prevención de la migraña. Este agente puede resultar particularmente beneficioso en pacientes polimedicados, ya que Valcote puede ser asociado exitosamente con otros agentes preventivos sin alterar el perfil de efectos secundarios.
Posología: Valcote se administra oralmente. Epilepsia: la dosis inicial recomendada es 15 mg/kg/día, aumentándose a intervalos de 1 semana por 5 a 10 mg/kg/día hasta que las convulsiones sean controladas o los efectos secundarios impidan otros aumentos. La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede 250 mg, ésta debe ser dada en forma dividida. Conversión de Depakene a Valcote: en pacientes que han recibido previamente Depakene (divalproato de sodio), el tratamiento con Valcote debe iniciarse en igual horario y dosis diaria total. Después de que el paciente se establezca con Valcote, un programa de 2 ó 3 veces al día debe ser iniciado en los pacientes seleccionados. La frecuencia de los efectos adversos (particularmente enzimas elevadas del hígado) puede ser dosis-relacionada. El beneficio de mejorar el control de las convulsiones, el que puede acompañar dosis más altas, podría por lo tanto, ser considerado contra la posibilidad de una incidencia mayor de reacciones adversas. Una buena correlación no ha sido establecida entre la dosis diaria, nivel de suero y efectos terapéuticos. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes, los niveles de suero de valproato terapéutico, serán de 50 a 100 mcg/ml. Pacientes ocasionales pueden ser controlados con niveles de suero más bajos o más altos que este rango. Como la dosis de Valcote es graduada hacia arriba, los niveles de sangre de fenobarbital y/o fenitoína pueden ser afectados. Los pacientes que tengan irritación gastrointestinal, pueden tomar la droga con las comidas o ir aumentando la dosis lentamente. Las tabletas deben ser deglutidas enteras, sin masticarlas. Manía: la dosis inicial recomendada es de 750 mg diarios divididos en 2 tomas. La dosis deberá incrementarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la dosis terapéutica más baja que alcance el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentraciones plasmáticas. En estudios clínicos controlados con placebo en manía aguda, se dosificó a los pacientes hasta alcanzar una respuesta clínica con una concentración plasmática mínima de entre 50 mg/ml y 125 mg/ml. Las concentraciones máximas generalmente se alcanzaron dentro de los 14 días. La dosificación máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. No existe ninguna evidencia disponible de estudios controlados que brinde una guía al médico tratante respecto del tratamiento más prolongado de un paciente que mejora de un episodio maníaco agudo durante la terapéutica con Valcote. Mientras que generalmente se concuerda en que lo deseable es un tratamiento farmacológico que extienda más allá de haber logrado una respuesta aguda de los pacientes con manía, tanto para el mantenimiento de dicha respuesta inicial como para la prevención de nuevos episodios, no existen datos obtenidos sistemáticamente que avalen los beneficios de Valcote con la prolongación del tratamiento. A pesar de que no existen datos de eficacia que se refieran específicamente al tratamiento más prolongado de la manía con Valcote, la seguridad del tratamiento con divalproato de sodio a largo plazo está avalada por datos extraídos del análisis de los registros de alrededor de 360 pacientes tratados con Valcote por más de 3 meses. Migraña: la dosis inicial recomendada es de 500 mg diarios en 2 tomas; puede titularse luego hasta una dosis máxima de 1000-1500 mg diarios. El tratamiento de profilaxis puede variar de 3 a 6 meses o 1 año.
Efectos Colaterales: Debido a que el divalproato de sodio y sus derivados han sido usualmente utilizados con otras drogas antiepilépticas, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si las siguientes reacciones adversas pueden ser atribuidas al divalproato de sodio solo, o a la combinación de drogas. Gastrointestinal: los reportes de efectos secundarios más comunes al inicio del tratamiento son: náusea, vómito e indigestión. Estos son usualmente pasajeros y raramente requieren discontinuar la terapia. Se han reportado diarreas, dolor abdominal y estreñimiento. También se ha reportado anorexia con pérdida de peso y aumento de apetito con aumento de peso. La administración del divalproato de sodio con recubierta-entérica, puede reducir, en algunos pacientes, los efectos secundarios gastrointestinales. Efectos en el SNC: efectos sedativos se han notado en pacientes que reciben divalproato de sodio solo, pero suceden más a menudo en pacientes que reciben una terapia combinada. La somnolencia usualmente desaparece al reducir la medicación antiepiléptica combinada. Se han reportado temblores en pacientes que reciben valproato y puede ser dosis-relacionada. Raramente se ha notado ataxia, dolor de cabeza, nistagmus, diplopía, asterixis, "manchas en los párpados", disartria, desvanecimiento y descoordinación. Casos de coma se han notado en pacientes que reciben divalproato de sodio solo o en conjunto con fenobarbital. Dermatológico: se ha observado un aumento transitorio de pérdida del cabello. Raramente se ha notado erupción cutánea y eritema multiforme. Psiquiátrico: se han reportado trastornos emocionales, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad y deterioro del comportamiento. Músculo-esquelético: se ha reportado debilidad. Hematológico: se ha reportado trombocitopenia. El divalproato de sodio inhibe la fase secundaria de la agregación de plaquetas. Esto se puede reflejar en la alteración del tiempo de sangría. Se han reportado petequias, formación de hematoma y hemorragia. Se ha notado linfocitosis relativa e hipofibrinogenemia. Se ha reportado leucopenia, eosinofilia, anemia y supresión de la médula ósea. Hepático: elevaciones menores de transaminasas (por ej.: SGOT-SGPT) y LDH son frecuentes y parecen ser dosis-relacionada. Ocasionalmente los resultados de las pruebas de laboratorio incluyen aumentos en el suero de la bilirrubina del hígado. Estos resultados pueden reflejar potencialmente una hepatotoxicidad seria. Endocrino: han habido reportes de menstruaciones irregulares y amenorrea secundaria, y raros reportes de crecimiento de mamas y galactorrea en pacientes que reciben divalproato de sodio y sus derivados. Han sido reportadas pruebas del funcionamiento anormal de la tiroides. Pancreático: hay reportes de pancreatitis aguda, incluyendo raramente casos fatales, ocurridos a pacientes que reciben divalproato de sodio y sus derivados. Metabólico: hiperamonemia. Se ha reportado hiperglicemia y ha sido asociada con un resultado fatal en un paciente con hiperglicemia nocetónica pre-existente. Se ha reportado también irritación ocular. Otros: edema de las extremidades.
Contraindicaciones: No debe ser administrado a pacientes con enfermedades hepáticas o con disfunción significativa. En pacientes con hipersensibilidad a la droga.
Advertencias: Fallas hepáticas han resultado fatales en pacientes que ha recibido divalproato de sodio. Estos incidentes han ocurrido usualmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Hepatotoxicidad seria o fatal puede ser precedida por síntomas no específicos, tales como pérdida del control de convulsiones, malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito. Los pacientes deben ser cuidadosamente observados por si apareciera alguno de estos síntomas. Las pruebas de la función del hígado deben ser realizadas antes de la terapia y después, a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros 6 meses. Sin embargo, los médicos no deben fiarse totalmente de la bioquímica del suero, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, pero deben también considerar los resultados de una cuidadosa historia médica y examen físico. Hay que tener precaución al administrar Valcote a pacientes con historia de enfermedad hepática. Pueden ser de más riesgo los pacientes con múltiples anticonvulsionantes, niños, aquellos con desórdenes metabólicos congénitos, aquellos con convulsiones severas acompañadas con letargo mental y aquellos con enfermedades orgánicas del cerebro. Experiencias han indicado que niños menores de 2 años son de un riesgo considerablemente alto de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones mencionadas. Cuando Valcote sea usado en este grupo de pacientes, se debe usar con extrema precaución y como agente solo. Los beneficios del control de convulsiones deben ser considerados contra los riesgos. En grupos de mayor edad que el anterior, las experiencias han indicado que las incidencias de hepatotoxicidad fatal disminuyen considerablementes en grupos de pacientes mayores. La droga debe ser discontinuada inmediatamente en presencia de una disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, las disfunción hepática ha progresado a pesar de la discontinuación de la droga. La frecuencia de los efectos adversos (particularmente enzimas elevadas del hígado) pueden ser dosis-relacionada. El beneficio del control de las convulsiones, el cual puede acompañar las dosis más altas, debieran por lo tanto, ser consideradas contra la posibilidad de una incidencia mayor de efectos adversos.
Precauciones: General: debido a los reportes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria de la agregación de plaqueta, y parámetros de coagulación anormal, recuento de plaquetas y pruebas de coagulación, son recomendados antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda que los pacientes con Valcote sean monitoreados antes de una cirugía electiva para recuento de plaquetas y parámetros de coagulación. Evidencia de hemorragia, hematoma o un desorden de hemostasis/coagulación, es una indicación para reducir la dosis de Valcote o discontinuar la terapia. Hiperamonemia con o sin letargo o coma, ha sido reportada y puede estar presente en ausencia de pruebas de funciones anormales del hígado. Si una elevación clínica significativa ocurre, Valcote debe ser discontinuado. Debido a que Valcote puede interactuar con drogas antiepilépticas administradas concurrentemente, las determinaciones periódicas del nivel de suero de drogas antiepilépticas concomitantes, son recomendadas durante la primera parte de la terapia. Divalproato de sodio es parcialmente eliminado en la orina como un quetometabolito, el cual puede llevar a una falsa interpretación en la prueba de quetona urinaria. Ha habido reportes de pruebas de la función alterada de la tiroides, asociadas con valproato. La significativa clínica de éstas es desconocida. Información para pacientes: debido a que Valcote puede producir depresión del SNC, especialmente cuando se combina con otro antidepresivo del SNC (por ej.: alcohol), los pacientes deben ser advertidos de no comprometerse en ocupaciones arriesgadas, tales como manejar un automóvil y operar maquinaria peligrosa, hasta saber que ellos no se vuelven somnolientos con la droga. Uso en el embarazo: de acuerdo a reportes publicados y no publicados, el divalproato de sodio puede producir efectos teratogénicos en el hijo de mujeres que reciben esta droga durante el embarazo. Hay múltiples reportes en la literatura clínica, los cuales indican que el uso de drogas antiepilépticas durante el embarazo, resulta en una elevada incidencia de defectos en el niño al nacer. Sin embargo, los antecedentes son más extensos con respecto a trimetadiona, parametadiona, fenitoína y fenobarbital; los reportes indican una posible asociación similar con el uso de otras drogas antiepilépticas. Por lo tanto, las drogas antiepilépticas deben ser administradas a mujeres embarazadas, solamente si demuestran una necesidad esencial para el control de sus convulsiones. La incidencia de defectos neurales en el feto, pueden ser aumentadas en madres que reciben valproato durante el primer trimestre. El Centro para el Control de Enfermedades (CDC) ha estimado que el riesgo del divalproato de sodio en mujeres expuestas que tienen niños con espina bífida, es de aproximadamente 1 a 2%. Este riesgo es similar para mujeres no epilépticas quienes han tenido niños con defectos neurales (anencefalia y espina bífida). Los estudios con animales han demostrado también que el divalproato de sodio indujo teratogenicidad. Estudios en ratas y mujeres, demostraron transferencia placentaria de la droga. Dosis mayores que 65 mg/kg/día dadas a ratas y ratones preñadas, produjeron anormalidades en el esqueleto del hijo, comprometiendo fundamentalmente costilla y vértebras. Dosis mayores que 150 mg/kg/día dadas a conejas preñadas produjeron reabsorción fetal y (fundamentalmente) anormalidades en los tejidos blandos del hijo. En ratas se notó que una dosis-relacionada demora el comienzo del parto. El crecimiento post-natal y sobrevivencia de la progenie fueron afectados adversamente, particularmente cuando la administración de la droga cubrió la gestación completa y el primer período de lactancia. Las drogas antiepilépticas no debieran ser discontinuadas en pacientes en quienes la droga es administrada para prevenir convulsiones mayores, debido a la fuerte posibilidad de precipitar el status epiléptico con hipoxia y amenaza de vida. En casos individuales donde la severidad y frecuencia del desorden de convulsiones son tales, y la eliminación del medicamento no causa una seria amenaza para el paciente, la discontinuación de la droga puede ser considerada antes y durante el embarazo. Sin embargo, no se puede decir con seguridad que incluso las convulsiones menores no ocasionan algunos riesgos al embrión en desarrollo o al feto. El médico prescriptor debe reflexionar acerca de esas consideraciones en el tratamiento o aconsejar a la mujer epiléptica fértil. Fertilidad: estudios de toxicidad crónica en perros y ratas jóvenes adultas, demostraron reducida espermatogénesis y atrofia testicular, a dosis mayores que 200 mg/kg/día en ratas y mayores que 90 mg/kg/día en perros. Estudios de fertilidad segmento I en ratas, han demostrado que en dosis de hasta 350 mg/kg/día por 60 días no afectan la fertilidad. El efecto de Valcote en el desarrollo de estas pruebas y en la producción de espermios y fertilidad en humanos es desconocido. Madres que amamantan: Valproato es excretado en la leche materna. Las concentraciones en la leche materna que han sido reportadas varían entre 1 y 10% de las concentraciones de suero. No se sabe que efectos tendría esto en niños amamantados. Se debe tener precaución al administrar Valcote a mujeres que amamantan. Carcinogénesis: divalproato de sodio fue administrado a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR), en dosis de 0.80 y 170 mg/kg/día por 2 años. Aún cuando una variedad de neoplasmas fueron observados en ambas especies, los principales descubrimientos fueron un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos, dando a ratas machos altas dosis de divalproato de sodio, y una tendencia dosis-relacionada estadísticamente significativa de adenomas pulmonares benignos en ratones machos que recibieron divalproato de sodio. El significado de estos descubrimientos en hombres es aún desconocido. Mutagénesis: Estudios del divalproato de sodio han sido realizados usando sistemas mamíferos y bacterianos. Estos estudios no han entregado evidencias de potencial mutagénico para Valcote.
Interacciones Medicamentosas: El divalproato de sodio puede potenciar la actividad depresora del alcohol en el SNC. La administración concomitante de divalproato de sodio con drogas que muestren alto grado de enlace protéico (por ej.: aspirina, carbamazepina y dicumarol) puede resultar en alteración de los niveles de suero de la droga. Hay evidencia de que el divalproato de sodio puede causar un aumento en los niveles séricos de fenobarbital, empeorando el clearance no renal. Este fenómeno puede resultar en una depresión severa del SNC. La combinación de divalproato de sodio y fenobarbital, ha sido también reportada por producir depresión del SNC sin elevaciones significativas de barbiturato o de los niveles de suero del valproato. En todos los pacientes que reciben una terapia concomitante de barbitúricos, deben ser obtenidos niveles de suero del barbitúrico y si es apropiado, disminuir la dosis de éste. La primidona es metabolizada en un barbiturato y por lo tanto, puede ser también envuelta en una interacción similar o idéntica. Ha habido reportes de suspensiones de las convulsiones, con combinación de divalproato de sodio y fenitoína. La mayoría de los reportes ha hecho notar una disminución en la concentración total del plasma de fenitoína. Sin embargo, han sido reportados aumentos en la concentración total del suero de fenitoína. También se ha reportado una caída inicial en los niveles totales de fenitrina con aumento subsecuente en los niveles de ésta. Además, ha sido reportada una disminución en el suero total de fenitoína con un aumento en el nivel libre vs. el nivel de fenitoína ligado a proteína. La dosis de fenitoína debe ser ajustada de acuerdo a la situación clínica. El uso concomitante del divalproato de sodio y clonazepan, puede producir un status de "ausencia". Hay evidencias inconclusas en relación al efecto de valproato en niveles de suero de etosuximida. Los pacientes que reciben divalproato de sodio y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivos, deben ser monitoreados para observar alteraciones en las concentraciones de suero de ambas drogas. Se recomienda tener precaución cuando se administra Valcote con drogas que afectan la coagulación, por ejemplo aspirina y warfarina.
Sobredosificación: La sobredosis con divalproato de sodio puede resulta en un coma profundo. Debido a que las tabletas de Valcote son de cubierta entérica, el beneficio de un lavado gástrico o vómito, variará según el tiempo desde que se haya ingerido. Las medidas generales de ayuda debieran ser aplicadas con particular atención, a la mantención de una adecuada función urinaria. Se ha reportado que el naloxone anula los efectos depresivos del SNC por sobredosis de valproato. Debido a que el naloxone puede teóricamente también anular los efectos antiepilépticos de Valcote, éste debe ser usado con precaución.
Presentaciones: Cápsulas 125 mg: envase conteniendo 20 cápsulas. Cápsulas 250 mg: envases conteniendo 20 y 50 cápsulas. Cápsulas 500 mg: envases conteniendo 20 y 50 cápsulas.