ZOVIRAX I.V. Inyectable

GLAXO WELLCOME

Aciclovir

Antiinfecciosos de Uso Sistémico : Antivirales

Composición: Cada frasco-ampolla con polvo estéril, blanco, liofilizado contiene: Aciclovir 250 mg, como sal de sodio. El contenido de ion sódico es de aproximadamente 26 mg por frasco-ampolla. Al reconstituirlo según instrucciones, el Zovirax I.V. para infusión tiene un pH alrededor de 11.
Indicaciones: Está indicado en el tratamiento de infecciones por herpes simplex. En la profilaxis de infecciones por herpes simplex en pacientes inmunocomprometidos. En el tratamiento de infecciones por Varicella Zoster. En el tratamiento de infecciones por herpes simplex en el neonato. En la profilaxis de infecciones por CMV en pacientes que van recibir trasplante de médula ósea. Se ha demostrado que altas dosis de Zovirax I.V. reduce la incidencia y retrasa el inicio de la infección por CMV. Si se utilizan dosis I.V. altas de Zovirax seguidas de 6 meses de tratamiento con dosis orales de Zovirax, la mortalidad y el índice de viremia se reducen también.
Propiedades: Modo de Acción: aciclovir es un análogo sintético del nucleósido purina con actividad inhibitoria in vitro e in vivo contra los hipervirus humanos, incluyendo virus herpes simplex tipo 1 y 2 (VHS-1 y VHS-2), virus Varicella Zoster (VVZ), virus Epstein Barr (VEB) y citomegalovirus (CMV). En cultivo celular, aciclovir tiene su mayor actividad contra VHS-1, seguida (en orden decreciente de potencia) por VHS-2, VVZ, VEB y CMV. La actividad inhibitoria de aciclovir sobre VHS-1, VHS-2, VVZ y VEB es altamente selectiva. La enzima timidin kinasa (TK) de células normales no infectadas, no utiliza el aciclovir en forma efectiva como sustrato, por lo que la toxicidad sobre las células huéspedes de los mamíferos es baja; no obstante, la TK codificada por VHS, VVZ y VEB convierte el aciclovir en monofosfato de aciclovir, un análogo de nucleósido que es posteriormente convertido a difosfato y finalmente en trifosfato por enzimas celulares. El trifosfato de aciclovir interfiere con la polimerasa de ADN viral e inhibe la replicación de ADN viral, lo que resulta en terminación de la cadena después de su incorporación en el ADN viral. Cursos repetidos o prolongados de aciclovir en pacientes severamente inmunocomprometidos pueden producir una selección de cepas de virus con sensibilidad reducida, las cuales no responderían a tratamiento continuo con aciclovir. La mayoría de las cepas aisladas en la clínica con sensibilidad reducida, han sido relativamente deficientes en TK viral; no obstante, cepas con TK viral o polimerasa de ADN viral alteradas también han sido reportadas. La exposición in vitro al aciclovir de aislados de VHS también puede conducir a la aparición de cepas menos sensibles. La relación entre la sensibilidad de aislados de VHS determinada in vitro y la respuesta clínica al tratamiento con aciclovir no es clara. Se le debe advertir a todos los pacientes que se aseguren de evitar la potencial transmisión del virus, particularmente cuando tienen lesiones activas. Farmacocinética: en los adultos la vida media terminal plasmática de aciclovir después de la administración de Zovirax I.V. para infusión, es de aproximadamente 2.9 horas. La mayor parte de la droga se excreta por el riñón sin modificaciones. La depuración renal de aciclovir es sustancialmente más alta que la depuración de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular adicionada a la filtración glomerular contribuye a la eliminación renal de la droga. El único metabolito significativo de aciclovir es la 9-carboximetoximetilguanina y representa del 10-15% del total de la droga recuperada en la orina. Cuando el aciclovir se administra 1 hora después de 1 g de probenecid, la vida media terminal y el área bajo la curva de tiempo versus concentración plasmática se aumentan en 18% y 40% respectivamente. En adultos las concentraciones plasmáticas pico en estado estable (Cssmáx) después de 1 hora de infusión de 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg y 15 mg/kg, fueron de 22.7 kmol (5.1 kg/ml), 43.6 kmol (9.8 kg/ml), 92 kmol (20.7 kg/ml) y 105 kmol (23.6 kg/ml), respectivamente. Los niveles séricos mínimos correspondientes (Cssmín) 7 horas más tarde fueron 2.2 kmol (0.5 kg/ml), 3.1 kmol (0.7 kg/ml), 10.2 kmol (2.3 kg/ml) y 8.8 kmol (2.0 kg/ml), respectivamente. En niños mayores de 1 año se observó niveles pico (Cssmáx) y mínimos (Cssmín) promedio similares cuando una dosis de 250 mg/m2 fue sustituida por 5 mg/kg y una dosis de 500 mg/m2 fue sustituida por 10 mg/kg. En neonatos (0-3 meses) tratados con dosis de 10 mg/kg administrados por infusión durante 1 hora cada 8 horas, la Cssmáx fue de 61.2 kmol (13.8 kg/ml) y la Cssmín de 10.1 kmol (2.3 kg/ml). La vida media plasmática terminal en estos pacientes fue de 3.8 horas. En los ancianos la depuración total disminuye con el aumento de edad, asociado con disminución en la depuración de creatinina, aún cuando hay poco cambio en la vida media terminal plasmática. En pacientes con fallo renal crónico, la vida media terminal fue de 19.5 horas. La vida media promedio de aciclovir durante hemodiálisis fue 5.7 horas. Los niveles de aciclovir plasmático cayeron aproximadamente un 60% durante la diálisis. Los niveles en líquido cefalorraquídeo son aproximadamente el 50% de los niveles correspondientes en plasma. La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (9 a 33%). No es de esperarse interacción con otras drogas relacionadas con el desplazamiento de los sitios de unión.
Posología: Adultos: los pacientes con herpes simplex (excepto encefalitis herpética) o Varicella Zoster, deben recibir Zovirax I.V. para infusión en dosis de 5 mg/kg cada 8 horas. Los pacientes inmunocomprometidos con infecciones por Varicella Zoster y los pacientes con encefalitis herpética, deben recibir Zovirax I.V. para infusión en dosis de 10 mg/kg cada 8 horas, si la función renal es normal. Para la profilaxis de infección por CMV en receptores de trasplante de médula ósea se deben administrar por vía I.V. 500 mg/m2 de Zovirax 3 veces al día a intervalos aproximados de 8 horas. La duración recomendada del tratamiento en estos pacientes es de 5 días antes del trasplante y hasta 30 días después. Niños: la dosis de Zovirax I.V. para infusión en niños entre 3 meses y 12 años se calcula con base en la superficie corporal. Los niños con herpes simplex (excepto encefalitis herpética) o Varicella Zoster deben recibir Zovirax I.V. para infusión en dosis de 250 mg por m2 de superficie corporal cada 8 horas. Los niños inmunocomprometidos con Varicella Zoster y los niños con encefalitis herpética deben recibir Zovirax I.V. para infusión en dosis de 500 mg por m2 superficie corporal cada 8 horas si la función renal es normal. Datos limitados sugieren que para la profilaxis de infección por CMV en niños mayores de 2 años que han recibido trasplante de médula ósea, se utilice la dosis de adultos. Los niños con disfunción renal requieren una modificación de la dosis, de acuerdo con el grado de disfunción. Neonatos: la dosis de Zovirax I.V. para infusión en neonatos se calcula con base en el peso corporal. Neonatos con infecciones por herpes simplex deben recibir Zovirax I.V. para infusión a dosis de 10 mg/kg de peso corporal cada 8 horas. Ancianos: en los ancianos la depuración total de aciclovir disminuye paralelamente con la depuración de creatinina. Se debe ejercer atención especial para reducir la dosis en ancianos con depuración de creatinina disminuida. Dosis en presencia de daño renal: los pacientes con disfunción renal deben recibir Zovirax I.V. para infusión con precaución. Se sugieren los siguientes ajustes de dosis: depuración de creatinina 25 - 50 ml/min la dosis recomendada (5 ó 10 mg/kg ó 500 mg/m2) debe darse cada 12 horas; 10 - 25 ml/min la dosis recomendada (5 ó 10 mg/kg ó 500 mg/m2) debe darse cada 24 horas; 0 (anúrico) - 10 ml/min en pacientes que reciben diálisis peritoneal ambulatoria continua, la dosis recomendada (5 ó 10 mg/kg ó 500 mg/m2) debe ser reducida a la mitad y administrada cada 24 horas. En pacientes que reciben hemodiálisis la dosis recomendada (5 ó 10 mg/kg o 500 mg/m2) debe ser reducida a la mitad y administrada cada 24 horas y después de la diálisis. El curso del tratamiento con Zovirax I.V. para infusión generalmente dura 5 días, pero puede ser ajustado de acuerdo con la condición del paciente y su respuesta a la terapia. El tratamiento para encefalitis herpética y para el herpes simplex neonatal generalmente dura 10 días. La duración del uso profiláctico de Zovirax I.V. para infusión está determinada por la duración del período de riesgo. Reconstitución: cada frasco de Zovirax I.V. para infusión se debe reconstituir mediante la adición de 10 ml de agua para inyección BP o de cloruro de sodio para Inyección I.V. BP (0.9% p/v), lo que produce una solución que contiene 25 mg de aciclovir por ml. De acuerdo a la dosis calculada, determinar el número de viales que requerirá. Para reconstituir cada vial, añadir el volumen necesario de fluido para infusión y agitar suavemente hasta que el contenido del vial se haya disuelto completamente. Administración: la dosis requerida de Zovirax I.V. para infusión debe administrarse mediante infusión I.V. lenta durante un período de 1 hora. Después de la reconstitución, Zovirax I.V. para infusión puede administrarse mediante bomba de infusión de velocidad controlada. Alternativamente, la solución reconstituida puede diluirse aún más para proporcionar concentraciones de aciclovir no mayores a 5 mg/ml (0.5% p/v), para administración por infusión: añadir el volumen requerido de solución reconstituida a la solución de infusión escogida, según se recomienda más adelante, y agitar bien para asegurarse de que se logra una mezcla adecuada. Para niños y neonatos: en los casos en que se aconseja mantener el volumen del líquido de infusión al mínimo, es recomendable que la dilución sea en base a 4 ml de solución reconstituida (100 mg de aciclovir) añadidos a 20 ml de líquido de infusión.Para adultos: se recomienda que se utilicen bolsas que contengan 100 ml de fluido para infusión, aún cuando esto proporciona una concentración de aciclovir sustancialmente menor a 0.5% p/v. Entonces, una bolsa de infusión de 100 ml podría usarse para cualquier dosis entre 250 mg y 500 mg de aciclovir (10 y 20 ml de solución reconstituida), pero deberá emplearse una segunda bolsa para dosis entre 500 y 1.000 mg. Cuando se diluye de acuerdo con los esquemas recomendados, Zovirax I.V. para infusión es compatible con los siguientes líquidos y es estable hasta por 12 horas a temperatura ambiente (15º a 25ºC): cloruro de sodio para infusión I.V. BP (0.45% y 0.9% p/v); cloruro de sodio (0.18% p/v) y glucosa (4% p/v) para infusión I.V. BP; cloruro de sodio (0.45% p/v) y glucosa (2.5% p/v) para infusión I.V. BP; lactato de sodio compuesto para infusión I.V. BP (solución de Hartmann). Zovirax I.V. para infusión diluido de acuerdo con el esquema mencionado, dará una concentración de aciclovir no mayor de 0.5% p/v. Puesto que no incluye preservante antimicrobiano, la reconstitución y la dilución deben ser hechas bajo condiciones totalmente asépticas, de preferencia inmediatamente antes del uso y cualquier solución no usada debe desecharse. Si aparece turbidez o cristalización aparente en la solución antes o durante la infusión, el preparado debe desecharse.
Efectos Colaterales: Ocasionalmente ocurren rápidos aumentos en los niveles sanguíneos de urea y creatinina en pacientes que reciben Zovirax I.V. para infusión. Se cree que esto esté relacionado con los niveles pico plasmáticos y con el estado de hidratación del paciente. Para evitar este efecto, la droga no debe administrarse mediante inyección I.V. en bolo, sino en infusión lenta durante un período de 1 hora. Se debe mantener una adecuada hidratación del paciente. El fallo renal durante el tratamiento con Zovirax I.V. para infusión generalmente responde en forma rápida a la rehidratación del paciente y/o a la reducción de la dosis o a la suspensión de la droga. Una progresión hacia fallo renal agudo, sin embargo, puede ocurrir en casos excepcionales. Cuando el Zovirax I.V para infusión se estravasa inadvertidamente, se han presentado reacciones inflamatorias locales severas, que en algunos casos pueden llevar a destrucción de tejidos. Reacciones neurológicas reversibles, tales como: confusión, alucinaciones, agitación, temblores, somnolencia, psicosis, convulsiones y coma, han sido asociadas con Zovirax I.V. para infusión, usualmente en casos médicamente complicados. Se ha reportado náusea y vómito en pacientes que reciben terapia con Zovirax I.V. para infusión. Otros eventos reportados en pacientes que reciben Zovirax I.V. para infusión incluyen aumento de enzimas hepáticas, disminución de índices hematológicos (anemia, trombocitopenia, leucopenia), salpullido y fiebre.
Contraindicaciones: Está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al aciclovir.
Precauciones: La dosis de Zovirax I.V. para infusión debe ajustarse en pacientes con función renal menoscabada, para evitar la acumulación de aciclovir en el organismo. En pacientes que reciben Zovirax I.V. para infusión a dosis más altas (por ej.: en encefalitis herpética), debe prestarse una especial atención a la función renal, particularmente cuando los pacientes están deshidratados o tienen lesión renal. El Zovirax I.V. para infusión reconstituido tiene un pH aproximado de 11.0 y no debe administrarse por vía oral. Mutagenicidad: los resultados de una amplia gama de ensayos de mutagenicidad in vitro e in vivo indican que el aciclovir no representa riesgo genético para el hombre. Carcinogenicidad: en estudios a largo plazo en ratas y ratones, se encontró que el aciclovir no es carcinogénico. Teratogenicidad: la administración sistémica de aciclovir en pruebas estándares internacionalmente aceptadas, no produjo efectos embriotóxicos o teratogénicos en conejos, ratas ni ratones. En una prueba no estándar en ratas se observó anormalidades fetales, pero sólo después de administrar dosis subcutáneas tan altas que se produjo toxicidad materna. La relevancia clínica de estos hallazgos es incierta. Fertilidad: se han reportado efectos adversos sobre la espermatogénesis asociados con toxicidad general en ratas y perros. Estos efectos en su mayoría son reversibles y han sido reportados solamente a dosis de aciclovir por encima de las empleadas terapéuticamente. Los estudios en ratones durante 2 generaciones, no revelaron ningún efecto sobre la fertilidad cuando se administró aciclovir oralmente. No hay ninguna experiencia sobre el efecto de Zovirax I.V. para infusión en la fertilidad humana. Los comprimidos de Zovirax han demostrado que no tienen ningún efecto definitivo sobre el recuento, morfología ni motilidad del esperma humano. Embarazo: la experiencia en humanos es limitada y, por lo tanto, el uso de Zovirax I.V. para infusión debe ser considerado solamente cuando los beneficios potenciales sobrepasen la posibilidad de riesgos desconocidos. Lactancia: después de la administración oral a dosis de 200 mg 5 veces al día, se ha detectado aciclovir en la lecha materna a concentraciones que son de 0.6 a 4.1 veces las correspondientes a los niveles plasmáticos y que potencialmente expondrían a los infantes a dosis de aciclovir de hasta 0.3 mg/kg de peso corporal por día. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administra Zovirax a una madre durante el período de lactancia. Precauciones farmacéuticas: Zovirax I.V. para infusión no contiene preservante antimicrobiano. La reconstitución o dilución debe, por lo tanto, ser llevada a cabo bajo condiciones asépticas totales o inmediatamente antes de su uso y la solución sobrante debe ser desechada. Las soluciones reconstituidas o diluidas no se deben refrigerar. Cuando se reconstituye o se diluye de acuerdo con el procedimiento recomendado, la solución para infusión es estable por 12 horas a 20ºC.
Interacciones Medicamentosas: El probencid aumenta la vida media del aciclovir y el área bajo la curva de concentración-tiempo en el plasma. Otras drogas que afecten la fisiología renal podrían potencialmente influir en la farmacocinética de aciclovir. Sin embargo, la experiencia clínica no ha identificado interacciones de otras drogas con aciclovir.
Sobredosificación: Dosis I.V. únicas de hasta 80 mg/kg de peso corporal han sido administradas por error, sin que se haya presentado ningún efecto adverso. El aciclovir es dializable.
Conservación: Almacénese por debajo de 25ºC.
Presentaciones: Envase conteniendo 5 frascos-ampolla.