RETROVIR Cápsulas-Solución Oral

GLAXO WELLCOME

Zidovudina

Antiinfecciosos de Uso Sistémico : Antivirales

Composición: Cápsulas 100 mg: cada cápsula contiene: Zidovudina 100 mg. Solución oral: cada 5 ml contiene: Zidovudina 50 mg.
Acción Terapéutica: Antiviral selectivo contra el virus de la inmunodeficiencia humana.
Indicaciones: Retrovir formulaciones orales está indicado en el manejo de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), asintomáticos o con síntomas iniciales asociados a la progresión de la enfermedad por VIH. Retrovir formulaciones orales también está indicado en el manejo de pacientes con enfermedad avanzada por VIH, tales como aquellos con el Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA) o con el Complejo Relacionado al SIDA (CRS/ARC). Las formulaciones orales de Retrovir están indicadas en niños infectados por el VIH, que son sintomáticos o asintomáticos y que presentan marcadores que indican una inmunosupresión relacionada al VIH significativa. La evaluación riesgo/beneficio basada en los datos disponibles apoyan una intervención terapéutica temprana. Debe considerarse el uso de Retrovir en las embarazadas VIH-positivas (sobre las 14 semanas de gestación) así como en sus recién nacidos, ya que se ha demostrado que reduce la tasa de transmisión materno-fetal del VIH. Terapia combinada con 3TC/Epivir: la combinación de Retrovir con 3TC/Epivir® está indicada para el tratamiento de los pacientes adultos infectados por el VIH (recuento de CD4 £ 500/mm3 ) y niños infectados por el VIH que no hayan tenido terapia previa anti-retroviral. La combinación de Retrovir con 3TC/Epivir® está indicada para el tratamiento de los pacientes adultos infectados por el VIH (recuento de CD4 £ 500/mm3) y niños infectados por el VIH que tenido terapia previa con Retrovir. Terapia combinada con zalcitabina: la terapia combinada con zalcitabina (HIVID®) puede considerarse para el manejo de pacientes adultos con infección avanzada por VIH (recuento de CD4+ £ 300/mm3).
Propiedades: Farmacología: Modo de acción: la zidovudina es un agente antiviral que es altamente activo in vivo contra retrovirus, entre los que se incluye el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). La zidovudina es fosforilada, tanto en células infectadas como en las no infectadas, al derivado monofosfato (MP), por acción de la kinasa de timidina celular. La fosforilación posterior del MP de zidovudina al difosfato (DP) y luego al trifosfato (TP) es catalizada por la timidilato kinasa celular y por kinasas no específicas, respectivamente. El TP de zidovudina actúa como inhibidor y como sustrato de la transcriptasa de reversión viral. La formación de ADN proviral es bloqueada por la incorporación de TP de zidovudina en la cadena, con la posterior terminación de la misma. La competencia del TP de zidovudina por la transcriptasa inversa del VIH es aproximadamente 100 veces mayor que por el alfa polimerasa de ADN celular. Microbiología: todavía está bajo investigación el análisis de la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a la zidovudina y la respuesta clínica a la terapia. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido estandarizadas y los resultados pueden por lo tanto, variar de acuerdo con factores metodológicos. La sensibilidad in vitro reducida a la zidovudina ha sido reportada de aislados de VIH de pacientes que han recibido cursos prolongados de tratamiento con Retrovir. La información disponible indica que en enfermedad temprana la frecuencia y el grado de reducción de la sensibilidad in vitro es notablemente menos frecuente que en la enfermedad avanzada. Se ha demostrado que la zidovudina actúa en forma sinérgica o de adición con otros agentes anti-VIH, particularmente 3TC, zalcitabina y el interferón alfa, inhibiendo la replicación del VIH en el cultivo celular. Estudios in vitro indican los cultivos de virus resistentes a zidovudina pueden convertirse en sensibles a la zidovudina cuando ellos adquieren simultáneamente resistencia a 3TC. Más aun, in-vivo hay evidencia que demuestra que 3TC más Retrovir retarda la emergencia de cepas resistentes a zidovudina en individuos que no habían tenido terapia previa con anti-retrovirales. Actualmente no hay evidencia de que la zalcitabina (HIVID) más Retrovir prevengan la aparición de aislados resistentes a la zidovudina. Sin embargo, estudios in vitro con aislados de virus resistentes a la zidovudina indican que tales cepas permanecen sensibles a la zalcitabina (HIVID). Farmacocinética: Adultos: la zidovudina se absorbe bien del intestino y, en todos los niveles de dosis estudiados, su biodisponibilidad fue de 60 a 70%. Datos de un estudio de Fase I revelaron que las concentraciones plasmáticas promedio en el estado estacionario, tanto la pico (Cssmás) como la más baja antes de administrar la dosis siguiente (Cssmín), después de la administración oral de una solución de Retrovir a dosis de 5 mg/kg cada 4 horas, fueron 7.1 y 0.4 kmol respectivamente (ó 1.9 y 0.1 kg/ml). Datos de un estudio de bioequivalencia con Retrovir cápsulas indican que los niveles Cssmás y Cssmín después de una dosis oral de 200 mg cada 4 horas son de 4.5 kmol (ó 1.2 kg/ml) y 0.4 kmol (ó 0.1 kg/ml), respectivamente. Estudios con Retrovir I.V. mostraron que la vida media plasmática terminal era de 1.1 horas, la depuración promedio corporal total era de 27.1 ml/min/kg y el volumen aparente de distribución era de 1.61/kg. La depuración renal de zidovudina excede en forma importante la depuración de creatinina, lo que indica que se da una secreción tubular significativa. El 5'-glucurónido de zidovudina es el principal metabolito, tanto en plasma como en orina y corresponde al 50-80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal. La 3'-amino-3'-deoxitidimidina (AMT) se ha identificado como metabolito de la zidovudina después de su administración I.V. Hay datos limitados con relación a la farmacocinética de la zidovudina en pacientes con daño hepático o renal. También hay datos limitados sobre la farmacocinética de la zidovudina en la mujer embarazada. No hay datos específicos disponibles sobre la farmacocinética de la zidovudina en el anciano. La co-administración de 3TC produce un 13% de aumento en la exposición a zidovudina y un 28% de aumento en los niveles plasmáticos pico. No se considera que esto sea significativo para la seguridad del paciente y por lo tanto no es necesario hacer ajuste de dosis. La administración concomitante con zalcitabina (HIVID) no altera la farmacocinética de la zidovudina. Niños: el perfil farmacocinético de la zidovudina en niños mayores de 5 meses es similar al de los adultos. La zidovudina se absorbe bien del intestino y, a todos los niveles de dosis estudiados su biodisponibilidad fue de 60-74% con un promedio de 65%. Los niveles Cssmás fueron de 4.45 kmol (1.19 kg/ml) después de una dosis de 120 mg. de Retrovir (en solución)/m2 de superficie corporal y 7.7 kM (2.06 kg/ml) a dosis de 180 mg/m2 de superficie corporal. Con dosis I.V. la vida media plasmática terminar y la depuración corporal total fueron de 1.5 horas y 30.9 ml/min/kg respectivamente. El principal metabolito es el 5'-glucurónido. Después de dosis I.V., 29% de la dosis se recupera en la orina sin cambios y 45% se excreta como glucurónido. La depuración renal de zidovudina excede en forma importante la depuración de creatinina, lo que indica que se lleva a cabo una secreción tubular significativa. Los datos disponibles sobre la farmacocinética en el recién nacido y en niños pequeños son limitados e indican que la glucorinización de la zidovudina está reducida con el consecuente aumento en la biodisponibilidad, en los niños menores de 14 días hay una reducción en el clearance y una prolongación de la vida media, pero posteriormente la farmacocinética aparece similar a la reportada para el adulto. Distribución: el cuociente promedio de concentración de zidovudina en plasma y líquido cefalorraquídeo en adultos después de 2-4 horas de recibir la dosis, fue de aproximadamente 0.5. Datos limitados indican que la zidovudina atraviesa la barrera placentaria y por lo tanto es encontrada en el líquido amniótico y en la sangre fetal. La zidovudina también ha sido detectada en semen. El cuociente promedio de concentración de zidovudina en plasma y líquido cefalorraquídeo en niños varió de 0.52 a 0.85, en terapia oral de 0.5 a 4 horas después de administrar la dosis. Durante infusión I.V. continua el cuociente de concentración líquido cefalorraquídeo/plasma en estado estable promedio fue de 0.24. La unión a las proteínas plasmáticas es relativamente baja (34 a 38%) por lo que no se espera interacción con otras drogas, relacionada con el desplazamiento de los sitios de unión. Bioequivalencia: se demostró en pacientes que la solución oral de Retrovir es bioequivalente a Retrovir cápsulas con relación al área bajo la curva de concentración plasmática vs. tiempo. La absorción de zidovudina después de la administración de la solución oral fue marginalmente más rápida que la de las cápsulas, con tiempos promedio para alcanzar las concentraciones pico de 0.5 y 0.8 horas respectivamente. Los valores promedio de Cssmáx con dosis homologadas a 200 mg. fueron de 5.8 kmol (ó 1.55 kg/ml) y 4.5 kmol (1.2 kg/ml) para la solución oral y las cápsulas, respectivamente. Estos datos fueron generados utilizando Retrovir jarabe de los Estados Unidos, pero puede considerarse que se aplican igualmente para Retrovir solución oral de Inglaterra. Datos de seguridad pre-clínicos: Mutagenicidad: no se observó evidencia de mutagenicidad en la prueba Ames. No obstante, la zidovudina fue levemente mutagénica en un ensayo con célula de linfoma de ratón y fue positiva en un ensayo de transformación celular in vitro. Se observaron efectos clastogénicos (daño cromosómico) en un estudio in vitro en linfocitos humanos y en estudios de micronúcleos con dosis orales repetidas in vivo en ratas y ratones. Un estudio citogenético in vivo en ratas no mostró daños cromosómicos. Un estudio de los linfocitos de sangre periférica de 11 pacientes con SIDA demostró una frecuencia más alta de ruptura de cromosomas en aquellos que habían recibido Retrovir que en los que no lo habían hecho. El significado clínico de estos hallazgos no es claro. Carcinogenicidad: la zidovudina se administró oralmente a 3 niveles de dosificación a grupos separados de ratas y ratones (60 hembras y 60 machos en cada grupo). Las dosis únicas diarias iniciales fueron 30, 60 y 120 mg/Kg/día y 80, 220 y 600 mg/kg/día en ratones y ratas respectivamente. Las dosis en ratones fueron reducidas a 20, 30 y 40 mg/kg/día después del día 90, debido a anemia relacionada con el tratamiento, mientras que en las ratas sólo la dosis alta fue reducida (a 450 y luego a 300 mg/kg/día en los días 91 y 279, respectivamente). En ratones, hubo 7 neoplasmas vaginales (5 carcinomas de células escamosas, 1 papiloma de células escamosas y 1 pólipo escamoso) de aparición tardía (después de 19 meses en el grupo de dosis más alta). Un papiloma de células escamosas de aparición tardía se presentó en la vagina de un animal del grupo de dosis media. No se encontró tumores vaginales en el grupo de dosis baja. En ratas hubo 2 carcinomas vaginales de células escamosas de aparición tardía (después de 20 meses), en animales que recibieron la dosis más alta. No se presentaron tumores vaginales en los grupos de dosis media ni baja. No se observaron otros tumores relacionados a la droga en ninguna de las especies ni en ningún grupo de sexo. Es incierto para humanos el valor predictivo de los estudios de carcinogenicidad en roedores y por lo tanto, el significado clínico de estos hallazgos no es claro.
Posología: Dosis en monoterapia en adultos: se ha utilizado un amplio rango de dosificaciones, comúnmente se ha usado entre 500 ó 600 mg/día, dividido en 2 a 5 tomas diarias. Alternativamente una dosis diaria de 1.000 mg dividida en 2 tomas ha demostrado ser efectiva. La efectividad de dosis menores en el tratamiento o prevención de la disfunción neurológica asociadas a infecciones por VIH y en el desarrollo de malignidades es desconocida. Dosis en terapia combinada con 3TC/Epivir® en adultos: 600 mg de Retrovir diarios dividido en 2 ó 3 dosis administrado en combinación con 150 mg 2 veces al día de 3TC/Epivir®. Dosis en terapia combinada con zalcitavina: 200 mg de Retrovir administrados concomitantemente con 0.75 mg de zalcitabina (HIVID) por vía oral cada 8 horas (600 mg de Retrovir como dosis diaria total, 2.25 mg de zalcitabina (HIVID) como dosis diaria total). Dosis en monoterapia en niños: en niños mayores de 3 meses de edad se recomienda como dosis inicial 180 mg/m2 de superficie corporal cada 6 horas (720 mg/m2/día). La dosis máxima no debe exceder 200 mg cada 6 horas. Aún debe determinarse el régimen óptimo de dosificación, el cual podría variar de paciente a paciente. Se ha utilizado un rango de dosis, generalmente entre 120 y 180 mg/m2 de superficie corporal cada 6 horas (entre 480 y 720 mg/m2/día). Se desconoce la efectividad de dosis menores en el tratamiento o prevención de malignidades y disfunción neurológica asociadas a infección por VIH. También queda por establecerse la efectividad de dosis menos frecuentes en niños.Dosis en terapia combinada con 3TC/Epivir® en niños: en niños mayores de 3 meses, entre 360 y 720 mg/m2/día de Retrovir dividido en dosis (la dosificación no debe exceder 200 mg cada 6 hora) en combinación con 4 mg/kg de peso de 3TC/Epivir® 2 veces al día. Dosis en la prevención de la transmisión materno-fetal: Los siguientes esquemas de dosificación de Retrovir han demostrado ser efectivos: las embarazadas (sobre 14 semanas de gestación) deben recibir 500 mg/día (100 mg 5 veces al día) hasta el inicio del trabajo de parto. Durante el trabajo de parto y parto Retrovir debe administrarse por la vía I.V. 2 mg/kg de peso en 1 hora, seguido por una infusión I.V. continua de 1 mg/kg/hora hasta que se haya cortado el cordón umbilical. El recién nacido debe recibir 2 mg/kg de peso oral cada 6 horas, iniciándose dentro de las 12 horas después del nacimiento y continuando hasta las 6 semanas de vida. En los lactantes incapaces de recibir una dosis por la vía oral, deben recibir la formulación I.V. por una infusión de 1.5 mg/kg de peso en 30 minutos cada 6 horas. Ajustes de dosis en pacientes con reacciones hematológicas adversas: puede ser necesario hacer ajustes de dosificación en pacientes con toxicidad hematológica. Esto es más probable en pacientes con una baja reserva de la médula ósea antes del tratamiento, particularmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH. Si el nivel de hemoglobina cae entre 7.5 y 9 g/dl o el recuento de neutrófilos cae entre 750 y 1.000 por mm2, la dosis diaria debe ser reducida hasta que haya evidencia de recuperación medular; en forma alternativa, la recuperación puede acelerarse por una interrupción breve (de 2 a 4 semanas) de la terapia con Retrovir. Si se considera la reducción de la dosis, la ingesta diaria podría ser, por ejemplo, disminuida a la mitad y posteriormente incrementada, dependiendo de la tolerancia del paciente, hasta alcanzar nuevamente la dosis original. La terapia con Retrovir, debe interrumpirse si el nivel de hemoglobina cae por debajo de 7.5 g/dl o el recuento de neutrófilos cae a menos de 750 por mm2. La recuperación se observa usualmente a las 2 semanas, después de lo cual la terapia con Retrovir a dosis reducidas puede ser reinstituida. Después de otras 2 a 4 semanas, la dosis puede ser gradualmente incrementada, dependiendo de la tolerancia del paciente, hasta alcanzar la dosis original. Ajustes en la dosificación en pacientes con terapia combinada con Retrovir o zalcitabina: en pacientes que reciban terapia combinada de Retrovir con 3TC/Epivir® ó zalcitabina (HIVID), los ajustes en la dosificación de cada droga deben seguir los lineamientos individuales para cada una de ellas. En caso de efectos colaterales severos en que no se tenga claro cuál droga los está causando, o en aquellos que persisten después de que se ha interrumpido o reducido la ingesta de una de las drogas, la otra droga debe también interrumpirse o reducirse su dosis. Los médicos deben consultar la información del producto sobre 3TC/Epivir® ó zalcitabina (HIVID), en busca de una descripción de reacciones adversas que se sabe están asociadas con 3TC/Epivir® ó la zalcitabina.Dosis en el anciano: no hay datos específicos disponibles, pero debido a la disminución en la función renal y a las alteraciones en los parámetros hematológicos asociados con la edad, se aconseja especial cuidado en este grupo de pacientes. Dosis en presencia de daño renal: comparados con sujetos sanos, los pacientes con falla renal avanzada tienen concentraciones plasmáticas máximas de zidovudina 50% más altas. La exposición sistémica (medida como área bajo la curva de concentración plasmática de zidovudina vs. tiempo) aumenta en 100%, pero la vida media no se altera en forma significativa. En caso de falla renal hay una acumulación sustancial del principal metabolito glucurónido, pero éste parece no causar toxicidad. Los pacientes con insuficiencia renal avanzada deben recibir Retrovir a las dosis más bajas del rango de dosificación establecido. Los parámetros hematológicos y la respuesta clínica pueden influir sobre la necesidad de subsecuentes ajustes en la dosis. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen un efecto significativo en la eliminación de zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.Dosis en presencia de daño hepático: datos limitados en pacientes con cirrosis sugieren que la acumulación de zidovudina puede ocurrir en pacientes con daño hepático debido a la glucoronidación disminuida. Podrían ser necesarios ajustes de dosis, pero por el momento no podemos hacer recomendaciones precisas. Si no es posible el monitoreo de los niveles plasmáticos de zidovudina, el médico debe poner especial atención a los signos de intolerancia y aumentar el intervalo entre dosis según sea apropiado.
Efectos Colaterales: Adultos: las reacciones adversas más serias incluyen anemia (la que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Esto se presenta más frecuentemente en pacientes que reciben dosis altas (1.200 a 1.500 mg/día) y en pacientes con enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando existe una baja reserva de la médula ósea previa al tratamiento) y particularmente en pacientes con recuentos de células CD4+ inferiores a 100 mm3. La reducción de la dosis y aun la suspensión del tratamiento, pueden ser necesarias. La incidencia de neutropenia fue también mayor en pacientes cuyos recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 estaban bajos al inicio del tratamiento con Retrovir y en aquellos que tomaban concomitantemente paracetamol. Otras reacciones adversas frecuentes reportadas en un extenso estudio controlado con placebo, incluyeron náusea, vómito, anorexia, dolor abdominal, cefalea, rash cutáneo, fiebre, mialgia, parestesias, insomnio, malestar general, astenia y dispepsia. Aparte de la náusea, que fue significativamente más común en todos los estudios en pacientes que recibieron Retrovir, los otros efectos adversos no fueron reportados consistentemente como más comunes que en los que recibieron placebo. Cefalea severa, mialgia e insomnio fueron más comunes en pacientes con enfermedad avanzada por VIH que estaban tomando Retrovir, mientras que el vómito, anorexia, malestar general y astenia fueron más comunes en pacientes con enfermedad temprana por VIH que estaban siendo tratados con Retrovir. Otras reacciones adversas reportadas incluyeron somnolencia, diarrea, mareos, sudoración, disnea, flatulencia, gusto distorsionado, dolor en el pecho, pérdida de agudeza mental, ansiedad, frecuencia urinaria, depresión, dolor generalizado, calofríos, tos, urticaria, prurito y síndrome pseudo-gripal. La incidencia de éstas y de otras reacciones adversas menos frecuentes, fue similar tanto en el grupo tratado con Retrovir como en el de placebo. Datos disponibles, tanto de estudios controlados con placebo como de estudios abiertos, indican que la incidencia de náusea y de otros efectos colaterales clínicos reportados con frecuencia, disminuye en forma consistente con el tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con Retrovir. Las siguientes reacciones han sido reportadas en pacientes tratados con Retrovir. Podrían presentarse también como parte de la enfermedad de base o como el resultado de la amplia gama de drogas usadas en el manejo del paciente con enfermedad por VIH. Por lo tanto, la relación entre estas reacciones y el uso de Retrovir es difícil de evaluar, particularmente en las situaciones médicamente complicadas que caracterizan la infección avanzada por VIH. Si la severidad de los síntomas lo exige, una reducción temporal de la dosis o aun suspensión temporal de la terapia, podría ayudar en la valoración de estas condiciones: miopatía; pancitopenia con hipoplasia medular y trombocitopenia aislada; acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, trastornos hepáticos tales como hepatomegalia severa con esteatosis, aumento de los niveles sanguíneos de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina; pancreatitis; pigmentación de uñas, piel y mucosa oral. También se ha reportado convulsiones y otros problemas cerebrales en pacientes que reciben tratamiento en forma abierta con Retrovir. Sin embargo, la relación entre estos eventos y el uso de Retrovir es difícil de valorar. Más aun, el peso de la evidencia indica un efecto beneficioso general de Retrovir sobre los desórdenes neurológicos asociados a la infección por VIH. Niños: debido a la ausencia de estudios controlados con placebo, sólo existen datos limitados de estudios abiertos en niños con infección por VIH. Al igual que en adultos, las reacciones adversas más serias incluyen anemia, (que podría requerir transfusión), neutropenia y leucopenia. Puede hacerse necesario ajuste de dosis. El perfil de efectos colaterales de niños y adultos que reciben Retrovir es similar. Reacciones adversas de la terapia combinada: la información en relación a la seguridad de la terapia combinada de Retrovir con zalcitavina es limitada. Para aquellos pacientes que están recibiendo terapia combinatoria con 3TC/Epivir ó zalcitavina, por favor referirse a las correspondientes descripciones farmacológicas para la descripción de sus reacciones adversas conocidas.Reacciones Adversas con Retrovir en la prevención de la transmisión materno-fetal: en un estudio controlado con placebo, Retrovir fue bien tolerado en mujeres embarazadas a las dosis recomendadas para esta indicación. Los efectos adversos clínicos y las anormalidades de laboratorio fueron similares en el grupo de Retrovir y el grupo de placebo. En el mismo estudio, las concentraciones de hemoglobina en los lactantes expuestos a Retrovir fueron marginalmente menores que las del grupo placebo, pero no fue necesario transfusiones. La anemia se resolvió dentro de las 6 semanas después de haber terminado la terapia con Retrovir. Otros eventos adversos y anormalidades de laboratorio fueron similares en el grupo de Retrovir y en el grupo placebo. Las consecuencias a largo plazo de la exposición in-útero y del recién nacido a Retrovir no se conocen.
Contraindicaciones: Retrovir formulaciones orales está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la zidovudina o a cualquiera de los componentes de las formulaciones. Retrovir formulaciones orales no debe administrarse a pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos (menos de 750 por mm2) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menos de 7.5 g/dl). Para aquellos pacientes que están recibiendo terapira combinatoria con 3TC/Epivir o zalcitavina, por favor referirse a las correspondientes descripciones farmacológicas para la descripción de sus contraindicaciones.
Precauciones: Los pacientes deben ser prevenidos sobre el uso concomitante de medicamentos de auto-prescripción. Se debe advertir a los pacientes que la terapia con Retrovir no ha demostrado reducir la transmisión del VIH a través de contacto sexual o de sangre contaminada. Retrovir no es un tratamiento curativo de la infección por VIH y los pacientes siempre están bajo riesgo de desarrollar enfermedades asociadas con la depresión del sistema inmune, incluyendo infecciones oportunistas y neoplasias. Aunque se ha demostrado que reduce el riesgo de infecciones oportunistas, los datos sobre el desarrollo de neoplasias incluyendo linfomas, son limitados. Los datos disponibles en pacientes tratados por enfermedad avanzada por VIH indican que el riesgo de desarrollar linfomas es consistente con el observado en pacientes no tratados. En pacientes con enfermedad temprana por VIH o en tratamiento a largo plazo, el riesgo de desarrollo de linfomas es desconocido. A las embarazadas que consideren el uso de Retrovir durante el embarazo para la prevención de la transmisión a sus niños, debe advertírseles que en algunos casos, a pesar de la terapia, la transmisión aún puede ocurrir. Para aquellos pacientes que están recibiendo terapia combinatoria con 3TC/Epivir ó zalcitavina, por favor referirse a las correspondientes descripciones farmacológicas para la descripción de sus precauciones y advertencias. Reacciones adversas hematológicas: se puede esperar que se presente en pacientes con enfermedad sintomática avanzada por VIH que están tomando Retrovir, anemia (usualmente no se observa antes de 6 semanas de tratamiento con Retrovir, pero ocasionalmente antes), neutropenia (usualmente no se observa antes de 4 semanas de tratamiento, pero algunas veces se da antes) y leucopenia (generalmente secundaria a la neutropenia). Por lo tanto, los parámetros hematológicos deben ser cuidadosamente controlados. Se recomienda en forma general que en pacientes con enfermedad sintomática avanzada por VIH se lleven a cabo exámenes de sangre por lo menos cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento y luego por lo menos 1 vez al mes. Debe darse particular atención a pacientes con compromiso medular pre-existente (por ej. niveles de hemoglobina inferiores a 9 g/dl o recuento de neutrófilos inferior a 1.000 por mm3). Para estos pacientes podrían ser apropiadas dosis diarias inferiores desde el inicio del tratamiento. En pacientes con enfermedad inicial por VIH (en los que la reserva de médula ósea es generalmente buena), la toxicidad hematológica es menos frecuente. Dependiendo de la condición general del paciente, los exámenes de sangre podrían llevarse a cabo menos frecuentemente, por ejemplo cada 1 a 3 meses. Disminuciones en los niveles de hemoglobina de más de 25% de la línea base y caídas en el recuento de neutrófilos de más de 50% de la línea base, pueden requerir un control más frecuente. Si se presenta anemia severa o mielosupresión, se sugiere ajustar la dosis. Tales anormalidades son reversibles en forma rápida al suspender la terapia. En pacientes con anemia significativa, los ajustes en la dosificación no necesariamente eliminan la necesidad de transfusiones.Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis: raramente se ha reportado la ocurrencia de acidosis láctica, en ausencia de hipoxemia, y hepatomegalia severa con esteatosis, esto es potencialmente fatal; no se sabe si estos eventos son causados por el Retrovir, pero han sido reportados en pacientes VIH-positivos sin SIDA. El tratamiento con Retrovir debe ser suspendido en la evidencia de un aumento rápido de los niveles de transaminasas, hepatomegalia progresiva, o acidosis láctica/metabólica de origen desconocido. Debe tenerse precaución cuando se administra Retrovir en cualquier paciente, particularmente mujeres obesas, con hepatomegalia, hepatitis u otro riesgo conocido para enfermedad hepática. Estos pacientes deben ser controlados cercanamente mientras reciban terapia con Retrovir.
Interacciones Medicamentosas: Puesto que la experiencia sobre interacciones medicamentosas con Retrovir es limitada, se debe tener cuidado al combinar otros regímenes medicamentosos. Las interacciones abajo enumeradas no deben considerarse como completas, pero son representativas de las clases de drogas con las que se debe tener especial cuidado. Se ha reportando bajos niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientes que toman Retrovir, mientras que en un paciente se notó un nivel alto. Estas observaciones sugieren que los niveles de fenitoína deben ser cuidadosamente controlados en pacientes que reciben ambas drogas. El uso de paracetamol durante el tratamiento con Retrovir en un estudio controlado con placebo, se asoció con el aumento en la incidencia de neutropenia, especialmente después de terapia crónica. No obstante, los datos de farmacocinética disponibles indican que paracetamol no incrementa los niveles plasmáticos de zidovudina ni de su metabolito glucurónido. Otras drogas pueden también alterar el metabolismo de la zidovudina por inhibición competitiva de la glucuronidación o al inhibir directamente el metabolismo microsomal hepático tales como aspirina, codeína, morfina, indometacina, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina. Debe tenerse en cuenta las posibilidades de interacción medicamentosa antes de usar tales drogas, particularmente en terapia crónica, en combinación con Retrovir. El tratamiento concomitante, especialmente en terapia aguda, con drogas potencialmente nefrotóxicas o mielosupresoras (por ej.: dapsona, pentamidina sistémica, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vimblastina y doxorrubicina) puede también aumentar el riesgo de toxicidad con Retrovir. Si es necesario un tratamiento concomitante con cualquiera de estas drogas, se debe tener especial cuidado al controlar la función renal y los parámetros hematológicos y, si se requiere, la dosis de uno o más agentes debe ser reducida. El análogo de nucleósido ribavirina antagoniza la actividad antiviral in vitro de la zidovudina, por lo que su uso concomitante debe evitarse. La exposición a zidovudina no se altera significativamente cuando se co-administra con 3TC/Epivir. Hay experiencia limitada respecto al uso combinado de Retrovir y zalcitabina (HIVID). El uso concomitante de estas 2 drogas se ha estudiado en adultos. Los datos de farmacocinética sobre esta combinación sugieren que la absorción, metabolismo y eliminación de la zidovudina no se modifican cuando ambas drogas se utilizan juntas. Para aquellos pacientes que están recibiendo terapia combinatoria con 3TC/Epivir ó zalcitavina, por favor referirse a las correspondientes descripciones farmacológicas para la descripción de sus interacciones conocidas. Puesto que algunos pacientes que reciben Retrovir pueden continuar presentando infecciones oportunistas, el uso concomitante de terapia antimicrobiana profiláctica debe ser considerado.Tal terapia puede incluir cotrimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir. Datos limitados en estudios clínicos no indican un riesgo significativamente aumentado de reacciones adversas al Retrovir con estas drogas. Datos limitados sugieren que el probenecid aumenta la vida media y el área bajo la curva de concentración plasmática de zidovudina vs. tiempo, al disminuir la glucuronidación. La excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la misma zidovudina) se puede reducir en presencia de probenecid. Embarazo y Lactancia: Teratogenicidad: los estudios en ratas y conejas preñadas que recibieron zidovudina oral en dosis hasta de 450 y 500 mg/kg/día respectivamente durante el principal período de organogénesis, no revelaron evidencia de teratogenicidad. Sin embargo, hubo un incremento estadísticamente significativo en resorciones fetales en ratas que recibieron 150 a 450 mg/kg/día y en conejas que recibieron 500 mg/kg/día. Otro estudio reportado posteriormente mostró que 3.000 mg/kg/día (administrados en 2 dosis iguales con un intervalo de por lo menos 6 horas) dados a ratas durante el período de organogénesis, provocaron una marcada toxicidad materna e incrementaron la incidencia de malformaciones fetales. Esta dosis es comparable con la dosis única oral mediana letal de 3.683 mg/kg en las ratas. No se observó ninguna evidencia de incidencia aumentada de anormalidades fetales en este estudio, a las dosis más bajas administradas - 600 mg/kg/día o inferiores, también dadas como 2 dosis iguales.Fertilidad: la zidovudina no dañó la fertilidad de machos ni hembras en ratas que recibieron dosis orales de hasta 450 mg/kg/día. No hay datos disponibles sobre el efecto de Retrovir en la fertilidad humana femenina. En el hombre Retrovir no ha demostrado que afecte el recuento de espermatozoides, su morfología ni su motilidad.Embarazo: el uso de Retrovir en embarazadas sobre 14 semanas de gestación, con el tratamiento subsecuente del recién nacido, ha demostrado reducir significativamente la tasa de transmisión materno-fetal del VIH. No se sabe si hay alguna consecuencia a largo plazo debido a la exposición in-útero y del recién nacido al Retrovir. Debido a los limitados datos disponibles respecto al uso general del Retrovir durante el embarazo, este sólo debe usarse antes de las 14 semanas de gestación cuando el potencial beneficio para la madre sobrepase el potencial riesgo para el feto.Lactancia: datos limitados indican que la zidovudina se excreta en leche animal. No se sabe si la zidovudina se excreta en la leche materna humana. Puesto que la droga podría pasar a la leche, se recomienda que las madres que toman Retrovir no alimenten a sus infantes con leche materna.
Sobredosificación: Síntomas y signos: se dispone de datos limitados acerca de las consecuencias de la ingestión de sobredosis aguda, tanto en adultos como en niños. No se presentó ninguna muerte y todos los pacientes se recuperaron. El nivel plasmático de zidovudina más alto que ha sido reportado es de 185 microM (49.4 mg/ml). No se ha identificado síntomas o signos específicos posteriores a tal sobredosificación. Se ha administrado a 2 pacientes con enfermedad avanzada por VIH dosis altas de 1.250 mg. de Retrovir Oral, cada 4 horas por 4 semanas. Uno experimentó anemia y neutropenia, mientras que el otro no tuvo efectos indeseados.Tratamiento: los pacientes deben ser observados de cerca en busca de evidencia de toxicidad y se les debe dar la terapia de soporte necesaria. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado en la eliminación de la zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.
Conservación: Cápsulas: mantener a temperaturas que no excedan 30°C. Proteger de la luz, Mantener seco.Solución Oral: mantener a temperaturas que no excedan 30°C. Dilución: el empaque de Retrovir solución oral contiene una jeringa oral dosificadora. Se recomienda que se utilice la misma de preferencia a la dilución del producto.
Presentaciones: Cápsulas: envase conteniendo 100 cápsulas. Solución oral: envase conteniendo 200 ml.