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Composición:
Cada comprimido recubierto contiene: Ticlopidina Clorhidrato 250 mg. Excipientes c.s.
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Indicaciones:
Para reducir el riesgo de accidente vascular y su recurrencia, en pacientes que han experimentado a lo menos 1 de los siguientes eventos: accidente vascular tromboembólico completo, accidente vascular menor, déficit neurológico isquémico reversible, o accidente isquémico transitorio, incluyendo la ceguera monoocular. Prevención de accidentes isquémicos mayores, particularmente coronarios, en pacientes portadores de una enfermedad arterial crónica oclusiva de las extremidades inferiores, en la etapa de claudicación intermitente. Prevención y corrección de alteraciones plaquetarias inducidas por los circuitos extracorpóreos: cirugía con circulación extracorpórea, hemodiálisis crónica.
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Propiedades:
La ticlopidina es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Induce una inhibición dosis dependiente, de la agregación plaquetaria, de la liberación de factores plaquetarios, además de prolongar el tiempo de sangría. La droga no presenta una actividad in-vitro significativa sino que sólo in-vivo, sin embargo, no hay evidencia de un metabolito activo circulante. La ticlopidina interfiere con la agregación plaquetaria inhibiendo la unión ADP - dependiente del fibrinógeno a la membrana plaquetaria. A diferencia del ácido acetil salicílico, no se produce una inhibición de la ciclooxigenasa. El AMP cíclico plaquetario no parece jugar un rol en el mecanismo de acción. La medición del tiempo de sangría por el método de Ivy, con un brazalete, a una presión de 40 mm Hg se prolonga más de 2 veces en relación a los valores basales. La prolongación del tiempo de sangría sin el brazalete es menos pronunciada. Después de la suspensión del tratamiento, el tiempo de sangría y otros tests de la función plaquetaria vuelven a la normalidad en 1 semana en la mayoría de los pacientes. El efecto antiagregante plaquetario se observa dentro de los 2 días posteriores a la administración de Ticlid por 2 veces al día. El efecto máximo con esta dosis se obtiene de 5 a 8 días después del inicio de la terapia. A dosis terapéuticas, Ticlid inhibe entre un 50% y 70% la agregación plaquetaria inducida por ADP (2.5 mmol/l). Dosis inferiores se relacionan con una menor inhibición de la agregación plaquetaria. El efecto de ticlopidina en la incidencia del riesgo vascular fue estudiado en varios ensayos clínicos controlados y doble ciego. En un estudio comparativo de ticlopidina y ácido acetil salicílico (estudio Tass) se incluyó a 3.069 pacientes que habían presentado un accidente isquémico transitorio, o un accidente vascular menor, siendo seguidos a lo menos 2 y hasta 5 años. Durante el desarrollo del estudio se observó que la ticlopidina redujo significativamente el riesgo de accidente vascular fatal, o no fatal, en un 24% (p=0.011) comparado con el ácido acetil salicílico. Durante el primer año, cuando el riesgo de accidente vascular es mayor, la reducción del riesgo comparado con el ácido acetil salicílico fue de 48%, siendo el efecto similar en hombres y en mujeres. En un estudio en Canadá, que comparó ticlopidina y placebo (estudio CATS), 1.073 pacientes que habían experimentado un accidente vascular trombótico, fueron tratados por hasta 3 años. La ticlopidina redujo significativamente el riesgo global de accidente vascular en un 24% (p=0.017) comparado con el placebo. Durante el primer año, la reducción en el riesgo fatal y no fatal sobre el placebo fue de un 33%. En estudio sueco multicéntrico, que comparó ticlopidina con placebo (estudio STIMS), se incluyeron 687 pacientes con claudicación intermitente. El promedio de duración de la observación de los pacientes fue de 5.6 años. La ticlopidina redujo significativamente la mortalidad total en un 29% (p=0.015). La incidencia de eventos cardio y cerebrovasculares (fatal y no fatal) se redujo en un 41% (p=0.007). Farmacocinética: después de la administración oral de una dosis standard única de ticlopidina, la absorción es rápida y el peak plasmático se alcanza aproximadamente a las 2 horas después de la administración. La absorción es prácticamente completa. La administración de ticlopidina después de las comidas mejora la biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio se obtienen al cabo de 7 a 10 días de tratamiento con dosis de 250 mg 2 veces al día. La vida media de eliminación promedio, en estado de equilibrio, es aproximadamente de 30 a 50 horas. Sin embargo, la inhibición de la agregación plaquetaria no está correlacionada con las concentraciones plasmáticas del medicamento. La ticlopidina sufre una importante metabolización en el hígado. Después de la administración oral del producto radiomarcado, se recupera entre un 50% y 60% del producto en la orina y el resto de las deposiciones.
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Posología:
Adultos: la dosis usual es de 1 a 2 grageas al día, tomadas junto con las comidas. Niños: no está indicado. Ancianos: los principales estudios clínicos han sido manejados en una población de pacientes de 64 años en promedio. La farmacocinética de la ticlopidina es modificada en el sujeto mayor, pero la actividad farmacológica y terapéutica a dosis de 500 mg al día es independiente de la edad.
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Efectos Colaterales:
Hematológicos: el recuento celular sanguíneo se monitoreó estrechamente en 2 grandes estudios clínicos realizados en 2.048 pacientes, con accidente isquémico transitorio, y tratados con Ticlid. Se reportó una incidencia de 2.4% de neutropenia, correspondiendo el 0.8% a neutropenias graves (< 450 neutrófilos/mm3). En estos ensayos clínicos, como en muchos de los casos de farmacovigilancia post-marketing, las neutropenias graves o las agranulocitosis (< 300 neutrófilos por mm3) se desarrollaron durante los 3 primeros meses de tratamiento y no fueron acompañadas por signos de infección o por otros síntomas clínicos. En tales casos, la médula ósea muestra generalmente una disminución de los precursores mieloides. Ha habido escasos reportes de aplasia medular, o pancitopenia, o púrpura trombocitopénico trombótico. Se ha descripto trombocitopenia aislada durante el tratamiento con Ticlid. Hemorrágicos: en el curso del tratamiento pueden sobrevenir manifestaciones hemorrágicas. Se han reportado sangramiento peri y post-operatorios. Gastrointestinales: el tratamiento puede provocar trastornos gastrointestinales, incluyendo diarreas y náuseas. La diarrea es generalmente moderada y pasajera, y sobreviene en el curso de los 3 primeros meses de tratamiento. En general estas manifestaciones desaparecen en 1 a 2 semanas sin la interrupción de Ticlid. Si el efecto es severo y persiste es conveniente suspender el tratamiento. Cutáneas: el uso de Ticlid se ha asociado con la aparición de erupciones cutáneas (maculopapular o urticarial, frecuentemente con prurito). En general las erupciones aparecen dentro de los 3 primeros meses de iniciado el tratamiento y en término medio al cabo de 11 días. Si el tratamiento se suspende, los síntomas desaparecen en unos pocos días. Estas erupciones pueden ser generalizadas. Hepáticas: ha habido muy pocos informes de hepatitis e ictericia colestásica en el curso de los primeros meses de tratamiento. La evolución, en general, ha sido favorable después de la interrupción del tratamiento. Otras: se han informado casos excepcionales de reacciones inmunológicas con diferentes manifestaciones, por ejemplo: vasculitis, síndrome lúpico. Alteraciones de los tests de laboratorio: Hematológicas: se han asociado con el tratamiento neutropenias, ocasionalmente pancitopenias, trombocitopenias aisladas o excepcionalmente asociadas a una anemia hemolítica. Hepáticas: en casos raros el tratamiento con Ticlid se ha acompañado de un aumento, aislado o no, de las fosfatasas alcalinas, transaminasas y de la bilirrubina durante el primer mes de tratamiento. Colesterol: el tratamiento crónico con Ticlid se ha asociado con una elevación de las tasas de colesterol y de los triglicéridos séricos. Los niveles séricos de colesterol HDL, LDL, VLDL, y de los triglicéridos pueden aumentar de 8 a 10% después de los primeros 4 meses de tratamiento, sin progresión posterior con la continuación del tratamiento. Las relaciones de las subfracciones de lipoproteínas (en particular HDL y LDL) permanecen sin cambios. Los datos de estudios clínicos han demostrado que el efecto no depende de la edad, sexo, consumo de alcohol, o diabetes, y que no influye en el riesgo cardiovascular.
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Contraindicaciones:
Absolutas: diatesis hemorrágicas. Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, por ejemplo, úlcera gastroduodenal en período activo, o accidente vascular cerebral hemorrágico en fase aguda. Hemopatías con prolongación del tiempo de sangría. Antecedentes de manifestaciones alérgicas a la ticlopidina. Antecedentes de leucopenia, trombocitopenia y agranulocitosis. Relativas: en general no se aconseja la asociación con: los anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios como el ácido acetilsalicílico, y antiinflamatorios no esteroidales.
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Advertencias:
Se han observado efectos adversos hematológicos y hemorrágicos con consecuencias frecuentemente graves y a veces fatales. Estos efectos graves no infrecuentemente están asociados con: monitoreo inadecuado, retraso en el diagnóstico, y medidas terapéuticas inapropiadas para tratar los efectos adversos. Administración concomitante con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios, tales como el ácido acetil salicílico y antiinflamatorios no esteroidales.
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Precauciones:
Monitoreo hematológico: se recomienda al inicio del tratamiento efectuar un recuento de la fórmula sanguínea, incluyendo plaquetas, y luego cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de la terapia con Ticlid, y dentro de los 15 días después de la suspensión. En el caso de una neutropenia (< 1.500 neutrófilos x mm3) o de una trombocitopenia (< 100.000 plaquetas x mm3); se recomienda detener el tratamiento y continuar con el monitoreo de la fórmula sanguínea hasta volver a la normalidad. Vigilancia clínica: todos los pacientes deberían ser cuidadosamente monitoreados en los signos y síntomas de reacciones adversas, especialmente durante los 3 primeros meses de la terapia. Los signos y síntomas, posiblemente relacionados con la neutropenia (fiebre, dolor de garganta, ulceraciones de la cavidad bucal), trombocitopenia y/o anormalidades en el hemostasia (sangramiento prolongado o inusual, hematomas, púrpura, melena) deberían ser explicados al paciente. Todos los pacientes deberían ser advertidos de suspender el medicamento y de consultar al médico inmediatamente, si se presenta alguno de los signos o síntomas descritos. La decisión de reiniciar el tratamiento solamente debería ser tomada de acuerdo a los hallazgos clínicos y de laboratorio. En el caso de sospecha de púrpura trombocitopénica trombótica, se debería contactar al especialista. Hemostasia: Ticlid debe ser usado con precaución en pacientes susceptibles de sangrar. No se recomienda la asociación con heparina, anticoagulantes orales o antiagregantes plaquetarios. Sin embargo en casos excepcionales de tratamiento concomitante, se requiere realizar un estrecho monitoreo clínico y de laboratorio, incluyendo el tiempo de la sangría. Si el paciente va a ser sometido a cirugía electiva, el tratamiento debería suspenderse, si es posible, a lo menos 1 semana antes de la cirugía. En el caso de cirugía de urgencia, se han usado 3 posibilidades, solas o asociadas, para intentar disminuir el riesgo hemorrágico y la prolongación del tiempo de sangría: la administración continua de 0.5 a 1 mg/kg de metilprednisolona por vía I.V., la desmopresina en dosis de 0.2 a 0.4 mcg/kg, y transfusión de plaquetas. Debido a que Ticlid es metabolizado extensamente en el hígado, es conveniente usar este medicamento con precaución en pacientes con alteración de la función hepática, y suspender el tratamiento en caso de aparición de hepatitis o ictericia. Embarazo y lactancia: la inocuidad de la administración en la mujer embarazada y en el período de lactancia, no se ha establecido. Estudios en ratas han mostrado que Ticlid se excreta a través de la leche. Salvo si está absolutamente indicado, la ticlopidina no debe prescribirse a mujeres embarazadas o en lactancia.
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Interacciones Medicamentosas:
Combinaciones no recomendadas: Antiinflamatorios no esteroidales: aumentan el riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria con el efecto agresivo de los antiinflamatorios no esteroidales sobre la mucosa gastroduodenal). Si no se puede evitar el uso debe existir una estrecha vigilancia clínica y de laboratorio (incluyendo el tiempo de sangría). Antiagregantes plaquetarios: aumentan el riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria). Si no se puede evitar el uso debe existir una estrecha vigilancia clínica y de laboratorio (incluyendo el tiempo de sangría). Anticoagulantes orales y heparinas: aumentan el riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetario). Si no se puede evitar el uso debe existir vigilancia clínica y biológica estricta (incluyendo el tiempo de sangría). Derivados salicílicos: aumentan el riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria sumada al efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal). Si su uso no puede evitarse debe existir una estrecha vigilancia clínica y de laboratorio (incluyendo el tiempo de sangría). Asociaciones que requieren precauciones especiales: Teofilina: aumenta el nivel plasmático de la teofilina con riesgo de sobredosis (disminuye el clearance plasmático de la teofilina). Se requiere monitoreo clínico y si es necesario control de la teofilinemia. La dosis de teofilina debe ajustarse durante y después del tratamiento con ticlopidina. Digoxina: la administración concomitante de ticlopidina y digoxina lleva a un leve aumento (aproximadamente 15%) de los niveles plasmáticos de digoxina. Esto no debería afectar la eficacia terapéutica de la digoxina. Fenobarbital: en voluntarios sanos, los efectos antiagregantes plaquetarios de la ticlopidina no fueron modificados por la administración crónica de fenobarbital. Fenitoína: los estudios in-vitro demuestran que la ticlopidina no altera la unión a proteínas plasmáticas de la fenitoína. Sin embargo, la interacción de la unión a proteínas de la ticlopidina y sus metabolitos, no ha sido estudiada in-vivo. Se debe tener precaución al coadministrar este fármaco con ticlopidina, y luego del inicio o suspensión del tratamiento con éste puede ser útil volver a medir la concentración sanguínea de fenitoína. Otras terapias concomitantes: en estudios clínicos, la ticlopedina fue utilizada conjuntamente con betabloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio y diuréticos, sin interacciones adversas clínicamente significativas. Estudios in vitro han demostrado que la ticlopidina se une en forma reversible a las proteínas plasmáticas (98%), pero no interactúa con la unión a proteínas del propanolol, medicamento básico que también se une altamente a proteínas.
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Sobredosificación:
No existen informes documentados de sobredosis en el hombre. Según los estudios en animales la sobredosis puede provocar una intolerancia gastrointestinal severa. No existen otros efectos sobre la hemostasia que los ya descriptos. En caso de sobredosis está recomendado provocar vómitos, proceder a un lavado gástrico y aplicar las medidas generales de mantención.
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Presentaciones:
Envase conteniendo 20 comprimidos recubiertos.
(A): Aprobado por el ISP.
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