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Composición:
Cada 1 ml de solución estéril contiene: Lactato de Amrinona equivalente a 5 mg de Base; Metabisulfito de Sodio 0.25 mg, adicionado como preservante, en Agua para Inyección. Todas las dosis indicadas se expresan en términos de la Base Amrinona. El pH está ajustado entre 3.2 y 4 con Acido Láctico o Hidróxido de Sodio. La concentración total de Acido Láctico puede variar entre 5 mg/ml y 7.5 mg/ml. Descripción: Inocor inyectable representa una nueva clase de agentes inotrópicos cardíacos distintos de los glucósidos digitálicos o las catecolaminas. El lactato de amrinona se designa químicamente como lactato de 5-amino (3,4'-bipiridina)-6-(1-H)-ona. La amrinona es un compuesto cristalino, de color amarillo pálido, cuyo peso molecular es 187,2; su fórmula química empírica es: C10H9N3O. Cada mol de ácido láctico tiene un peso molecular de 90,08 y su fórmula es C3H6O3. La solubilidad de la amrinona es de 25, 0,9 y 0,7 mg/ml a niveles de pH de 4,1, 6,0 y 8,0, respectivamente.
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Indicaciones:
Está indicado para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardíaca congestiva. Debido a la limitada experiencia y al potencial de efectos adversos graves, Inocor sólo debería emplearse en pacientes que puedan ser monitorizados cuidadosamente y que no hayan respondido a la digital, diuréticos y/o vasodilatadores. Aunque la mayoría de los pacientes han sido estudiados hemodinámicamente por períodos de hasta 24 horas solamente, algunos de ellos fueron investigados por tiempo más prolongado y demostraron persistencia de efectos hemodinámicos y clínicos. La duración del tratamiento dependerá del grado de respuesta del paciente.
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Propiedades:
Farmacología clínica: Inocor inyectable es un agente inotrópico positivo con actividad vasodilatadora, cuya estructura y modo de acción difieren de los glucósidos y digitálicos y de las catecolaminas. El mecanismo de sus efectos inotrópico y vasodilatador no se ha esclarecido completamente. Con respecto a su efecto inotrópico, la evidencia experimental indica que no es un agonista beta-adrenérgico. La amrinona inhibe la actividad de la fosfodiesterasa del adenosin monofosfato cíclico (c-AMP) en el miocardio e incrementa los niveles celulares de AMP cíclico. A diferencia de la digital, no inhibe la actividad de la adenosin sodio-potasio trifosfatasa. Con respecto a su actividad vasodilatadora, Inocor reduce la pre y post-carga por su efecto relajador directo sobre la musculatura lisa vascular. Farmacocinética: después de la administración I.V. a voluntarios normales de una inyección de 0.68 a 1.2 mg/kg en forma de bolo (en 1 a 2 minutos), Inocor presentó un volumen de distribución de 1.2 litros/kg y siguiendo una fase distributiva una vida media plasmática de 4.6 minutos. Tiene una vida media de eliminación aparente de primer orden de 3.6 horas, promedio. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que recibieron infusiones de Inocor, la vida media de eliminación aparente de primer orden fue de aproximadamente 5.8 horas, en promedio. Se ha observado en un estudio que la amrinoma se une a proteínas plasmáticas entre un 10% y 22% según determinaciones por ultrafiltración in vitro; en otro estudio, se observó una unión del 35% al 49%, por ultrafiltración o por diálisis de equilibrio. La principal vía de eliminación en seres humanos es la urinaria, en forma de amrinona sin modificar y varios de sus metabolitos (N-glicolil, N-acetato, O-glucurónido y N-glucurónido). En voluntarios normales, aproximadamente el 63% de una dosis oral de amrinona marcada con C14 se eliminó por la orina en un período de 96 horas. En las primeras 8 horas, el 51% de la radiactividad en la orina correspondió a amrinona, 5% a N-acetato, un 8% a N-glicolato y, menos del 5% a cada uno de los glucurónidos. Aproximadamente el 18% de la dosis administrada se eliminó con las heces en 72 horas. En un estudio de 24 horas sobre la administración I.V. sin radiactividad, entre el 10% y el 40% de la dosis se eliminó en la orina como amrinona sin modificar, con el metabolito N-acetilo representando menos del 2% de la dosis. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, luego de una dosis de carga en bolo, se pudo mantener un steady-state de aproximadamente 2.4 mcg/ml con una infusión de 5 a 10 mcg/kg/min. En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, asociada con perfusión hepática y renal disminuida, las concentraciones plasmáticas de amrinona podrían elevarse durante el período de infusión; por lo tanto, en estos enfermos, puede ser necesario monitorizar la respuesta hemodinámica y/o la concentración del fármaco en el plasma. Las principales medidas de la respuesta del paciente incluyen el índice cardíaco, la presión capilar pulmonar con catéter enclavado, la presión venosa central, y la relación de estos valores con la concentración plasmática. Además, pueden resultar útiles las determinaciones de la presión arterial, volumen urinario y peso corporal, al igual que ciertos síntomas clínicos, como ortopnea, disnea y fatiga. Farmacodinamia: en pacientes con función miocárdica disminuida produce un rápido aumento del gasto cardíaco gracias a sus acciones inotrópicas y vasodilatadora. Después de administrar por vía I.V. una dosis única de 0.75 a 3 mg/kg de Inocor en forma de bolo a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, se producen aumentos máximos del gasto cardíaco relacionados con la dosis (desde alrededor del 28% con la dosis de 0.75 mg/kg hasta aproximadamente el 61% con la de 3 mg/kg). El efecto máximo ocurre dentro de los 10 minutos con todas las dosis. La duración del efecto depende de la dosis, desde alrededor de ½ hora con la dosis de 0.75 mg/kg hasta aproximadamente 2 horas con la de 3 mg/kg. Dentro del mismo rango de dosis, la presión capilar y la resistencia periférica total presentan disminuciones relacionadas con la dosis (disminuciones máximas promedio del 29% en la presión capilar pulmonar y del 29% en la resistencia vascular sistémica). A dosis de hasta 3.0 mg/kg, se han observado disminuciones (de hasta 13%) en la presión diastólica relacionadas con la dosis. La presión arterial media disminuye (9.7%) con una dosis de 3.0 mg/kg. La frecuencia cardíaca, generalmente, no se altera. Los cambios producidos en los parámetros hemodinámicos se mantienen durante la infusión I.V. continua y por varias horas después, sin evidencia de taquifilaxia. Inocor inyectable es eficaz en pacientes digitalizados, sin provocar signos de toxicidad digitálica. Sus efectos inotrópicos son aditivos a los de la digital. En pacientes con fibrilación o flutter auricular, es posible que Inocor aumente la respuesta ventricular debido al ligero incremento inducido por el fármaco en la conducción auriculoventricular. En estos casos, se recomienda el tratamiento previo con digital. En pacientes con cardiopatía isquémica se ha observado mejoría de la función ventricular izquierda y alivio de la insuficiencia cardíaca congestiva, sin que se indujeran síntomas o signos electrocardiográficos de isquemia miocárdica. Con frecuencia cardíaca y presión arterial constantes, se producen aumentos del gasto cardíaco sin que aumente en forma mensurable el consumo de oxígeno por el miocardio o se altere la diferencia arteriovenosa de oxígeno. La actividad inotrópica se mantiene después de dosis I.V. repetidas. La administración de Inocor produce beneficios hemodinámicos y sintomáticos en pacientes no controlados satisfactoriamente mediante el tratamiento convencional con diuréticos y glucósidos cardíacos.
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Posología:
Puede administrarse tal como se provee o diluido en solución salina normal, o medio formal, a una concentración de 1 a 3 mg/ml. Las soluciones diluidas deben utilizarse dentro de las 24 horas. Inocor puede ser inyectado en las infusiones de glucosa (dextrosa) que estén siendo administradas, por medio de un tubo en Y o directamente en el tubo de infusión, según sea preferible. Para su administración se recomienda el siguiente procedimiento: iniciar el tratamiento con una inyección en bolo de 0.75 mg/kg, administrada lentamente durante 2 a 3 minutos. Continuar el tratamiento con infusión de mantenimiento de 5 a 10 mcg/kg/min. Sobre la base de la respuesta clínica, puede administrarse una inyección adicional en bolo de 0.75 mg/kg 30 minutos después de iniciado el tratamiento. La velocidad de la infusión varía generalmente entre 5 y 10 mcg/kg/min, de modo que la dosis diaria total recomendada (incluyendo bolos) no exceda de 10 mg/kg. Un número limitado de pacientes en quienes se estudiaron dosis más elevadas, toleró un régimen posológico de hasta 18 mg/kg/día por breves períodos de tratamiento. La velocidad de la administración y la duración del tratamiento deben ajustarse de acuerdo a la respuesta del paciente. El médico puede decidir reducir la velocidad de la infusión o disminuir su dosificación, basándose en la respuesta clínica o en los efectos adversos. Puede esperarse que los regímenes posológicos indicados más arriba establezcan una concentración plasmática de amrinona de aproximadamente 3 mcg/kg en la mayoría de los pacientes. Hay una relación lineal positiva entre el índice cardíaco y la concentración plasmática en el rango de 0.5 a 7 mcg/ml. No se han realizado observaciones con concentraciones plasmáticas superiores. La mejoría del paciente se puede reflejar por aumentos del gasto cardíaco, disminución de la presión capilar pulmonar y respuestas clínicas como disminución de la disnea y mejoría de otros síntomas de insuficiencia cardíaca, tales como ortopnea y fatiga. La monitorización de la presión venosa central puede ser útil para evaluar la hipotensión y el manejo del equilibrio líquido. La previa corrección o ajuste de líquidos y electrolitos es esencial para obtener una respuesta satisfactoria con la amrinona.
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Efectos Colaterales:
Trombocitopenia: la administración I.V. como lactato produjo reducciones del recuento de plaquetas por debajo de 100.000/mm3, o de los límites normales, en el 2.4% de los pacientes. Tales reducciones son más comunes en pacientes que reciben tratamiento prolongado. En pacientes en quienes no se permitió que el recuento de plaquetas se mantuviera reducido, no se han observado fenómenos hemorrágicos. La reducción de plaquetas depende de la dosis y parece deberse a una disminución del tiempo de supervivencia de las plaquetas. Varios pacientes que presentaron trombocitopenia mientras recibían amrinona fueron sometidos a exámenes de médula ósea, con resultados normales. No existe evidencia que permita relacionar la reducción de los recuentos de plaquetas con la respuesta inmune o con el factor activador de las plaquetas. Manejo: la reducción asintómatica del recuento de plaquetas (<150.000/mm3) puede revertirse dentro de una semana después de disminuir la dosis. Además, sin cambiar la dosificación, el recuento puede estabilizarse a niveles inferiores a los de premedicación sin secuela clínica alguna. Se recomienda efectuar recuentos de plaquetas antes de la medicación y recuentos frecuentes durante el tratamiento para facilitar la decisión sobre cambios posológicos. Si se presentara un recuento de plaquetas menor de 150.000/mm3, considérense los siguientes cursos de acción: mantener sin modificar la dosis diaria total, ya que en algunos casos los recuentos se estabilizan o retornan a los niveles de pretratamiento. Disminuir la dosis diaria total. Suspender la administración de amrinona si, según el juicio clínico del médico, los riesgos exceden los posibles beneficios. Efectos gastrointestinales: los informes de reacciones adversas gastrointestinales durante el uso clínico de Inocor inyectable como lactato incluyeron: náusea (1.7%), vómitos (0.9%), dolor abdominal (0.4%), Anorexia (0.4%). Manejo: en caso de ocurrir efectos secundarios gastrointestinales intensos o deblitantes, el médico puede resolver disminuir la dosis o supender la administración basándose en las usuales consideraciones del beneficio comparado con el riesgo. Toxicidad hepática: se ha observado hepatotoxicidad en seres humanos con la dosificación oral prolongada, y en una experiencia limitada con amrinona lactato I.V. (0.2%). Ha habido escasos informes de aumento de las enzimas hepáticas, de la bilirrubina, e ictericia. Manejo: si ocurrieran alteraciones agudas marcadas en las enzimas hepáticas junto con síntomas clínicos indicativos de una reacción de hipersensibilidad idiosincrática, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con amrinona. En caso de alteraciones enzimáticas de grado menor, sin síntomas clínicos, estos cambios inespecíficos se evaluarán de manera individual. El médico podrá resolver continuar la administración de amrinona, reducir la dosis, o suspender la medicación basándose en las usuales consideraciones de beneficio/riesgo. Efectos cardiovasculares: las reacciones adversas cardiovasculares documentadas con Inocor inyectable incluyen arritmias (3%) e hipotensión (1.3%). Ambos signos deben ser controlados periódicamente durante la administración del medicamento. Generales: otras reacciones adversas observadas en estudios clínicos con amrinona I.V fueron fiebre (0.9%), dolor torácico (0.2%) y ardor en el lugar de la inyección (0.2 %).
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Contraindicaciones:
Inocor inyectable está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al mismo. También está contraindicado en aquellos con conocida hipersensibilidad a los bisulfitos.
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Advertencias:
Generales: Inocor inyectable contiene metabisulfito de sodio, un sulfito que puede causar reacciones de tipo alérgico, incluso síntomas anafilácticos y potencialmente mortales o crisis de obstrucción bronquial de menor gravedad en ciertos individuos susceptibles. La prevalencia global de sensibilidad al sulfito en la población general se desconoce y probablemente sea reducida. La sensibilidad a los sulfitos se observa más frecuentemente en los asmáticos que en las personas sin asma. Inocor inyectable no debería emplearse en paciente con valvulopatía obstructiva grave, aórtica o pulmonar, en lugar de cirugía, para aliviar la obstrucción. Al igual que otros agentes inotrópicos, Inocor puede agravar la obstrucción del tracto de salida en casos de estenosis subaórtica hipertrófica. Durante el tratamiento I.V. con Inocor debe monitorizarse la presión arterial y la frecuencia cardíaca; en pacientes que presenten hipotensión excesiva, deberá suspenderse la infusión o reducirse la velocidad de la misma. Los pacientes que hayan recibido tratamiento enérgico con diuréticos pueden presentar menor presión de llene cardíaco y no responder adecuadamente a Inocor inyectable, en cuyo caso puede estar indicado el aporte adecuado de líquidos y electrolitos. Se han observado arritmias supraventriculares y ventriculares entre los pacientes de muy alto riesgo tratados con Inocor. Si bien la amrinona por sí misma no ha demostrado ser arritmogénica, el potencial para arritmias, presente ya en la insuficiencia cardíaca congestiva, puede ser aumentado por cualquier medicamento o combinación de fármacos. También se ha observado trombocitopenia y daño hepatocelular. El producto debe inspeccionarse visualmente y no debería usarse si se observan partículas o decoloración de la solución. Uso en embarazo y lactancia: no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Sólo debería usarse durante el embarazo si el potencial beneficio justifica algún potencial riesgo en el feto. Se debería tener precaución cuando se administra durante la lactancia, ya que no se sabe si se excreta leche humana. Pacientes pediátricos: no se ha establecido la seguridad y efectividad de uso en niños. Pacientes con infarto al miocardio: no se han llevado a cabo pruebas clínicas con pacientes en fase aguda post-infarto del miocardio y, por tanto, Inocor inyectable no se recomienda para estos casos. Pruebas del laboratorio: durante el tratamiento con lactato de amrinona deberán monitorizarse cuidadosamente los cambios hídricos y electrolíticos, así como la función renal. Al mejorar el gasto cardíaco, la diuresis resultante puede requerir una disminución posológica de los diuréticos. La pérdida de potasio por diuresis excesiva puede predisponer a las arritmias en pacientes digitalizados; por consiguientes, deberá corregirse la hipokalemia con suplementos de potasio antes del uso de amrinona o durante el mismo.
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Interacciones Medicamentosas:
Cuando la solución I.V. de lactato de amrinona se mezcla con soluciones de glucosa, hay una interacción química que ocurre lentamente en un período de 24 horas. Por lo tanto, la inyección de amrinona no debería diluirse con soluciones glucosadas previo a la administración. Sin embargo, se puede introducir en el catéter I.V. si la solución glucosada está pasando a través de él, sin perder la potencia. Una interacción inmediata ocurre cuando la furosemida se inyecta en la línea de la infusión I.V. de la amrinona lactato y se evidencia por la formación de un precipitado. Por lo tanto, no se debe administrar furosemida en la línea de la amrinona. Se ha reportado un caso de hipotensión excesiva al administrar amrinona concomitantemente con disopiramida. Hasta que se disponga de mayor experiencia, la administración concurrente con disopiramida deberá hacerse con cautela. En una experiencia relativamente limitada, no se observaron manifestaciones clínicas adversas en pacientes a quienes se administró Inocor inyectable como lactato concomitantemente con los siguientes fármacos: glucósidos digitálicos; lidocaína, quinidina; metoprolol, propranolol; hidralacina, prazosina, dinitrato de isosorbide, nitroglicerina; clortalidona, ácido etacrínico, furosemida, hidroclorotiazida, espironolactona; captopril; heparina, warfarina, suplementos de potasio; insulina, diazepam.
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Sobredosificación:
Las dosis de Inocor inyectable pueden producir hipotensión debido a sus efectos vasodilatadores. En tal caso, deberá reducirse o suspenderse la administración de la amrinona. No se conocen antídotos específicos, pero deberán tomarse las medidas generales para el apoyo circulatorio. Se ha informado de una muerte con una sobredosis accidental masiva de amrinona (840 mg durante 3 horas mediante bolo inicial e infusión), aunque la relación causal es dudosa. Debe ejercerse sumo cuidado durante la preparación y administración del producto. En ratas, la LD50 de la amrinona, en forma de lactato, fue de 102 ó 130 mg/kg por vía I.V. en 2 estudios diferentes, y de 132 mg/kg por vía oral (sondeo gástrico); en forma de suspensión acuosa en goma tragacanto, la LD50 oral fue de 230 mg/kg.
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Conservación:
Proteger las ampollas de la luz. Almacenar a temperatura ambiente. Los fármacos de administración parenteral debe inspeccionarse visualmente y no deben usarse si se observan partículas o alteración del color.
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Presentaciones:
Envase conteniendo 1 ampolla de 20 ml.
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