COROTROPE

SANOFI SYNTHELABO REC
(A).

Milrinona

Aparato Circulatorio : Antianginosos

Composición: Cada frasco-ampolla contiene: Milrinona Lactato 10 mg en 10 ml. Descripción: El lactato de milrinona es una bipiridina inotrópica y agente vasodilatador con actividad inhibidora de la fosfodiesterasa del AMP cíclico. Químicamente la milrinona se designa como 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo. La milrinona tiene un peso molecular de 211,2. El pH está ajustado entre 3,2 y 4,0 con ácido láctico o hidróxido de sodio. La concentración total de ácido láctico puede variar entre 0.95 y 1.29 mg/ml. El lactato de milrinona en solución es estable, e incoloro a amarillo pálido.
Indicaciones: Se indica para el tratamiento I.V. de corta duración de la insuficiencia cardíaca, incluyendo los estados de bajo débito luego de la cirugía cardíaca.
Propiedades: Mecanismo de acción: estudios en miocardio aislado y tejido vascular han mostrado que la milrinona es un agente inotrópico positivo y vasodilatador directo. En modelos de experimentación animal de insuficiencia cardíaca, actúa como un agente inotrópico positivo y vasodilatador, con escasa actividad cronotrópica. El mecanismo de acción predominante es la inhibición específica de la isoenzima de la fosfodiesterasa del AMP cíclico de baja Km' inhibida por el GMP cíclico (fracción III, PDE III, o CGI-PDE), la cual es prevalente en los tejidos miocárdicos y vasculares. El aumento subsecuente en la concentración del AMP cíclico lleva en el miocito a un aumento en la disponibilidad del calcio ionizado durante el sístole, con una más rápida captación del calcio durante la diástole, y en el músculo liso vascular, a una disminución en la disponibilidad de calcio y de la relajación. No aumenta la hipersensibilidad de las proteínas miofibrilares al calcio. No interactúa con los receptores beta-adrenérgicos, ni inhibe la actividad de la adenosintrifosfatasa sodio-potasio, como hacen los digitálicos. Su actividad inotrópica se mantiene bien en presencia de concentraciones initrópicas de dopamina o ouabaina. Potencia la actividad inotrópica de los agonistas beta-adrenérgicos. Los efectos vasorrelajantes de Corotrope son atenuados por la ouabaina. Farmacodinamia: los estudios farmacodinámicos en pacientes con disfunción ventricular han demostrado un efecto directo en la contractibilidad, por ejemplo, un efecto inotrópico positivo, y un efecto vasodilatador directo. El bloqueo simpático puede también contribuir al resultado vasodilatador total en los pacientes tratados. Tanto el efecto inotrópico como el vasodilatador se han observado con concentraciones plasmáticas en el rango de 100 a 300 ng/ml. En pacientes con la función miocárdica deprimida, la dosis de carga de Corotrope producen una rápida y significativa mejoría en el débito cardíaco, en la presión capilar pulmonar, y en la resistencia vascular sistémica, con sólo leves cambios en la velocidad cardíaca (aumento) y presión arterial sistémica (disminución). El rango de la dosis estudiadas varió desde 12.5 a 125 microgramos por kilo, dados a 100 microgramos/segundo. Estas mejorías hemodinámicas ocurrieron sin aumentos significativos en el consumo miocárdico de oxígeno. Disminuye la resistencia vascular pulmonar. Además de aumentar la contractibilidad del miocardio, mejora la función diastólica que se evidencia por la mejoría en la relajación diastólica del ventrículo izquierdo. General: en un estudio del rango de dosis terapéuticas en 189 pacientes con insuficiencia cardíaca, en que se administró Corotrope como una dosis de carga seguida de una infusión, provocó un aumento inicial significativo en el índice cardíaco de 25.38 y 42% en un régimen de dosis de 37.5 mc/kg/0.375 mcg/kg/min (n=26), 50 mc/kg/0.5 mc/kg/min (n=95), y 75 mc/kg/min/0.75 mc/kg/min (n=15), respectivamente. La presión de llenado capilar pulmonar disminuyó significativamente en 17,21 y 36%, respectivamente, mientras que la resistencia vascular sistémica disminuyó significativamente en 17,21 y 37%, respectivamente. La dosis de mantención de 25 mc/kg/min fue encontrada inefectiva (n=53). La gran mayoría de los pacientes experimentó mejoría en la función hemodinámica dentro de 5 a 15 minutos del inicio de la terapia. La velocidad cardíaca estuvo en general sin cambio (aumentos de 3.3 y 10% respectivamente). La presión arterial promedio disminuyó hasta un 5% en los 2 regímenes más bajos, pero hasta 17% en la dosis más alta. La medicación concomitante incluyó diuréticos y derivados digitálicos en la vasta mayoría de los pacientes. Los pacientes evaluados por 48 horas (y un número más pequeño evaluado por hasta 72 horas) mantuvo la mejoría en la función hemodinámica, sin evidencia de disminución de la respuesta (taquifilaxis). La mejoría hemodinámica se acompañó de mejoría clínica sintomática. Los resultados de 2 ensayos terapéuticos adicionales en 40 y 105 pacientes con insuficiencia cardíaca, fueron consistentes con los descritos más arriba. La duración de la terapia debería depender de la respuesta del paciente. Los pacientes han sido mantenidos con infusiones de lactato de milrinona por hasta 5 días. Tiene un efecto hemodinámico favorable en los pacientes digitalizados, sin causar signos de intoxicación digitálica. Enfermedad isquémica cardíaca: Crónica: en pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria a la enfermedad cardíaca isquémica, produce mejoría en la función ventricular izquierda sin inducir más síntomas o signos electrocardiográficos de isquema miocárdica. En 20 pacientes estables en que la tolerancia al ejercicio estaba limitada por la angina, pero sin presentar síntomas declarados de insuficiencia cardíaca, no exacerbó la angina; la tolerancia al ejercicio mejoró pero el efecto placebo no fue medido. Aguda: en 101 pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca durante la fase aguda de un infarto al miocardio, Corotrope en dosis estandard mejoró la función cardíaca global. Cirugía cardíaca: en 99 pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca aguda en la fase post-operatoria de la cirugía cardíaca, a la misma dosis establecida como efectiva en pacientes no quirúrgicos, produjo aumentos altamente significativos en el índice cardíaco, variando desde 34 a 44% a los 60 minutos, y fue acompañado de una disminución de la presión capilar pulmonar y de la resistencia vascular sistémica. Estos cambios fueron vistos a través de las 12 horas de tratamiento. La velocidad cardíaca tendió a aumentar. y la presión arterial sistémica promedio tendió a disminuir, pero estos cambios fueron leves y usualmente sin significancia clínica. Resultados similares se obtuvieron en un estudio clínico adicional de 60 pacientes con un débito cardíaco inadecuado después de una exitosa separación de bypass cardiopulmonar (CPB). En un estudio doble ciego de 30 pacientes con riesgo de fracaso en la separación CPB, fueron randomizados para recibir Corotrope o placebo 15 minutos previo a intentar la separación del CPB. La separación fue exitosa en los 15 pacientes randomizados para Corotrope, pero 10 de los 15 pacientes randomizados para placebo, requirieron terapia adicional para una separación exitosa. Farmacocinética: después de una inyección I.V. de 12.5 mcg/kg a 125 mcg/kg en pacientes con insuficiencia cardíaca, la milrinona presenta un volumen de distribución de 0.38 l/kg, una vida media de eliminación de 2.3 horas, y un clearence de 0.13 l/kg/hora. Después de infusiones I.V. de 0.20 a 0.70 mcg/kg/min a pacientes con insuficiencia cardíaca, la droga presentó un volumen de distribución de aproximadamente 0.45 l/kg, una vida media de eliminación de 2.6 horas y un clearence de 0.14 l/kg/hora. Estos parámetros farmacocinéticos no fueron dosis-dependiente. El área bajo la curva de la concentración plasmática versus el tiempo después de las inyecciones fue dosis-dependiente. Por ultracentrifugación se ha visto que la milrinona se une un 70% a las proteínas plasmáticas humanas, a una concentración plasmática de 70-400 ng/ml. La principal vía de excreción del lactato de milrinona en los humanos es la urinaria. Los principales productos de excreción urinaria del lactato de milrinona administrado por vía oral son la milrinona (83%) y el metabolito O-glucurónido (12%). La eliminación urinaria en los sujetos normales es rápida, recuperándose aproximadamente un 60% dentro de las primeras 2 horas de administración de la dosis, y 90% dentro de las primeras 8 horas después de la dosis. El clearence renal promedio del lactato de milrinona es aproximadamente 0.3 lt/min., lo que demuestra que exista una secreción activa.
Posología: La terapia con Corotrope debería iniciarse con una dosis de carga, seguida de una infusión continua (dosis de mantención) según la siguiente guía: Dosis de carga: 50 mcg/kg; administrar lentamente en 10 minutos. Dosis de mantención: 0.375 a 0.75 mcg/kg/min. La velocidad de infusión debería ser ajustada de acuerdo a la respuesta hemodinámica y clínica del paciente. No exceder la dosis máxima diaria de 1.13 mg/kg. Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal: los datos obtenidos de pacientes con insuficiencia renal grave pero sin insuficiencia cardíaca han demostrado que la presencia de falla renal aumenta significativamente la vida media de eliminación de la milrinona. La dosis de carga no es afectada, pero puede ser necesario reducir la velocidad de la infusión de mantención, de acuerdo con lo siguiente: clearance de creatinina 5 ml/min./1.73 m2, velocidad de infusión 0.20 mcg/kg/min.; 10 ml/min./1.73 m2, 0.23 mcg/kg/min.; 20 ml/min./1.73 m2, 0.28 mcg/kg/min.; 30 ml/min./1.73 m2, 0.33 mcg/kg/min.; 40 ml/min./1.73 m2, 0.38 mcg/kg/min.; 50 ml/min./1.73 m2, 0.43 mcg/kg/min.
Efectos Colaterales: Los siguientes efectos son aquellos informados originalmente en sobre 400 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que recibieron Corotrope en ensayos clínicos Fase II y III. Efectos cardiovasculares: latidos ectópicos ventriculares 8.5%, taquicardia ventricular autolimitada 2.8%, taquicardia ventricular mantenida 1% y, fibrilación ventricular 0.2%. El test de Holter evidenció que en algunos pacientes la inyección de milrinona aumentó la ectopía ventricular, incluyendo la taquicardia ventricular autolimitada. Las arritmias con riesgo vital fueron infrecuentes y cuando estuvieron presentes, se asociaron a menudo con ciertos factores subyacentes tales como arritmias preexistentes, trastornos metabólicos (hipokalemia), niveles anormales de digoxina e inserción de catéter. En un 3.8% de los pacientes en tratamiento con milrinona se informó de arritmias supraventriculares. La incidencia de las arritmias ventriculares y supraventriculares no ha sido relacionada con la dosis o la concentración plasmática de milrinona. Otras reacciones adversas cardiovasculares incluyeron hipotensión 2.9% y angina/dolor precordial 1.2%. Efectos en el sistema nervioso central: las cefaleas, generalmente de severidad leve a moderada, han sido reportadas en 2.9% de los pacientes que reciben milrinona. Otros efectos: otras reacciones adversas que han sido reportadas incluyen hipokalemia 0.6%; temblor 0.4% y trombocitopenia 0.4%. Los ensayos clínicos subsiguientes en 269 pacientes con insuficiencia cardíaca aguda asociada con cirugía cardíaca (n= 168) o infarto agudo al miocardio (n=101), mostraron una incidencia de efectos que fue consistente, si no más baja, que las cifras informadas anteriormente. La experiencia post-marketing basada en informes espontáneos ha sido consistente con la experiencia de los ensayos clínicos.
Contraindicaciones: La milrinona está contraindicada en pacientes que presentan hipesensibilidad al compuesto.
Advertencias: Generales: no debería indicarse, como sustituto de la cirugía, en pacientes con enfermedad aórtica obstructiva severa o valvulopatía pulmonar o estenosis subaórtica hipertrófica. Al igual que con otros agentes inotrópicos, puede agravar la obstrucción del tracto de salida en la estenosis subaórtica hipertrófica. Se han observado arritmias supraventriculares y ventriculares en poblaciones de alto riesgo que han recibido el tratamiento. En algunos pacientes, la milrinona aumenta la frecuencia de latidos ectópicos ventriculares, incluida la taquicardia ventricular auto-limitada. Cabe señalar que la posibilidad de que se desarrollen arritmias está aumentada en la insuficiencia cardíaca y puede agravarse con el uso de muchos medicamentos o combinaciones de fármacos. Los pacientes que reciban milrinona deberán ser atentamente monitorizados durante las infusiones. Descubrimientos electrofisiológicos sugieren que en pacientes con flutter o fibrilación auricular puede aumentar la respuesta ventricular. En estos pacientes, se deberá considerar una digitalización previa o tratamiento con algún otro agente a fin de prolongar el tiempo de conducción del nódulo auriculoventricular. Si existe la duda de que un tratamiento diurético vigoroso previo pueda llevar a una significativa caída en la presión de llenado cardíaco, se debería administrar con cautela el Corotrope, monitorizando la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la evolución del cuadro clínico. En pacientes que muestran una excesiva disminución de la presión sanguínea durante la terapia se debería suspender la infusión hasta que se recupere, luego empezar de nuevo a una velocidad más baja si se considera volver a usarla. Los cambios de fluidos y electrolitos y la creatinina sérica deberían ser atentamente monitorizadas durante la terapia con Corotrope. La mejoría en el débito cardíaco y la diuresis resultante pudieran aconsejar reducir la dosis de diuréticos. La pérdida de potasio debida a la diuresis excesiva puede predisponer a los pacientes digitalizados a arritmias. Por lo tanto, la hipokalemia debería ser corregida mediante suplementos de potasio antes y/o durante el uso de Corotrope. Infarto al miocardio: el uso de agentes inotrópicos, tales como la milrinona durante la fase aguda de un infarto al miocardio, puede llevar a un aumento no deseado del consumo de oxígeno en el miocardio. El uso durante la fase aguda del infarto al miocardio debería ser tomado con precaución, evaluando cuidadosamente los riesgos versus los beneficios ya que no hay suficiente experiencia en esta patología.
Precauciones: Embarazo y lactancia: no hay estudios adecuados y bien controlados sobre su uso en mujeres embarazadas, por lo que la milrinona deberá ser indicada durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica los riesgos para el feto. Se deberá tener precaución cuando se administre Corotrope a madres amamantando, ya que no se sabe si se excreta o no en la leche materna. Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia en niños. Pacientes mayores: no existen recomendaciones especiales para los pacientes senescentes. No se han observado efectos relacionados con la edad, en la incidencia de reacciones adversas. Los estudios farmacocinéticos controlados no han mostrado efectos relacionados con la edad en términos de la distribución y eliminación del medicamento. No obstante lo anterior, en algunos casos podría ser necesario el ajuste de la dosis por disfunción renal del envejecimiento.
Interacciones Medicamentosas: No se ha observado sospecha de interacción de fármacos en la limitada experiencia con pacientes en quienes se ha usado concurrentemente con los siguientes fármacos: digitálicos, dobutamina, dopamina, lidocaína, quinidina, procainamida, hidralacina, prazosín, dinitrato de isosorbide, nitroglicerina, clortalidona, furosemida, hidroclorotiazida, espironolactona, captopril, heparina, warfarina, diazepan, insulina y suplementos de potasio. Cuando la furosemida se inyecta en la misma línea de una infusión I.V. de lactato de milrinona se forma un precipitado. Por lo tanto, la furosemida o la bumetanida no deberían ser administradas por la misma línea I.V. que contiene el lactato de milrinona. No debe ser diluido en soluciones de bicarbonato sódico.
Sobredosificación: Las altas dosis de lactato de milrinona pueden producir hipotensión por el efecto vasodilatador. Si esto ocurre, se deberá suspender la administración hasta que la condición del paciente se estabilice. No existen antídotos específicos conocidos pero deberán implementarse medidas generales de apoyo circulatorio.
Conservación: Almacenar a temperatura ambiente entre 15º y 30º C. Evitar la refrigeración.
Observaciones: Los productos farmacéuticos de uso parenteral deberían ser inspeccionados visualmente y desechados si hay material en suspensión o decoloración.
Presentaciones: Envase conteniendo 1 frasco-ampolla de 10 mg en 10 ml (1 mg/ml). (A): Aprobado por el ISP.